间充质干细胞研究进展
间充质干细胞及其迁移的研究进展
临床医学研究与实践2021年2月第6卷第6期综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202106064基金项目：国家自然科学基金委员会资助项目（No.81903949）；浙江省基础公益研究计划项目（No.LQ19H290004）。
作者简介：戚亚钦（1999-），女，汉族，浙江绍兴人。
研究方向：临床医学。
*通讯作者：方燕，E -mail :fangyan@.间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs ）是具有自我更新能力并表现出多向分化潜能的成体非造血干细胞，广泛存在于骨髓、脂肪、外周血、脐带、胎儿组织、肌肉等中。
MSCs 具有来源丰富、获取方便、增殖率高等特点，已成为组织工程和临床研究的理想种子细胞[1]。
近年来，随着国内外对MSCS 的研究越来越深入，以MSCs 为基础的细胞移植替代治疗显现出良好的效果，MSCs 在临床试验中的安全性和有效性也已得到了更好的证明[2]。
1MSCs 的临床应用1.1MSCs 在神经系统疾病中的临床研究与应用目前，许多神经系统疾病如缺血、缺氧性脑病、恶性脑胶质瘤、神经系统退行性病变等仍无有效治疗方法，预后较差。
脑缺血后神经元的坏死将导致永久性神经功能缺陷，现有治疗手段尚不能逆转神经元和神经胶质细胞变性引起的神经功能障碍[3]。
MSCs 通过旁分泌作用，增加神经生长因子和脑源性神经营养因子的释放，促进神经障碍中丢失或损坏的神经元的恢复，减少神经元细胞的凋亡[4]。
MSCs 还可通过增加血管生成因子的分泌，促进病灶区新生血管生成；通过抑制血管内皮的凋亡和氧化应激，减少血管炎性损伤，增加脑血管的完整性[5]。
Xu 等[6]通过建立缺血缺氧性脑病的大鼠模型，证实MSCs 的脑内移植可减小脑梗塞体积，有效改善神经损伤，进而改善大鼠运动功能，为临床进一步研究提供实验依据。
但研究发现，缺血区局部不利的微环境使得能够迁移并存活在损伤区的MSCs 数量很少，严重限制了MSCs 的应用前景[7]。
间充质干细胞在器官移植中发挥免疫抑制作用及机制探讨的研究进展
第１０卷 第５期２０１９年９月Ｖｏｌ． １０ Ｎｏ． ５Ｓｅｐ． ２０１９器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 器官移植是终末期器官衰竭患者最有效的治疗手段。
将间充质干细胞（MSC ）用于器官移植已成为细胞疗法的重要组成部分。
然而，MSC 发挥免疫抑制作用的机制还有待进一步地挖掘，且影响MSC 发挥免疫抑制作用的因素很多，这些原因导致MSC 难以达到预期疗效。
在本综述中将通过介绍MSC 的免疫抑制作用及机制、影响MSC 发挥免疫抑制作用的因素以及MSC 的临床应用等方面来阐述MSC 在器官移植领域的研究进展。
【关键词】 间充质干细胞；器官移植；免疫抑制作用；凋亡；调节性T 细胞；移植物抗宿主病【中图分类号】R617，R392.4 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2019）05-0025-05·综述·尽管当前同种异体移植物短期存活率已极大提高，但如何使移植物长期存活仍是移植医师面临的一大挑战。
器官移植术后抗排斥反应仍然以联合应用钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor ，CNI ）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR ）抑制剂、抗增殖剂等免疫抑制剂为主，不可避免地也抑制了受者的免疫系统，导致不同程度的免疫缺陷，进而引发感染、恶性肿瘤等并发症。
此外，免疫抑制剂对慢性排斥反应不敏感，移植物往往难以长期存活。
因此，我们亟需一种新的抑制免疫排斥反应的方法。
间充质干细胞（mesenchymal stem cell ，MSC ）来源于发育早期的中胚层和外胚层，表达主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex ，MHC ）Ⅰ、CD90、CD105和CD73，不表达CD45、CD34、CD14、CD11b ，具有自我更新、多向分化和归巢的能力，在特定的环境下，能够被诱导分化为神经、心脏、肝脏、骨、软骨、肌腱、脂肪、上皮等多种组织细胞。
骨组织工程常用间充质干细胞的研究进展
十几年的研究，骨组织工程在种子细胞、支架材料以及细 胞一支架材料复合体等方面的研究取得了很大进展，为临床 骨缺损修复重建打下了良好的基础。其中种子细胞的研究与 应用主要集中在以下几种间充质干细胞：骨髓问充质干细 胞、脐血『日Ｊ充质干细胞、脂肪干细胞、肌源性下细胞等。 ＭＳＣ是一类具有多向分化潜能的干细胞。可来源于骨髓、 脂肪、胎盘、脐血、脐静脉内皮下层、外周血及肌肉等各种组 织中。在特定条件下可向骨、软骨、心肌、脂肪、血管内皮等间 叶组织细胞转化。来源小问的ＭＳＣｓ，虽在生物学特性方面均 表现干细胞特性，但相互之间仍有一定差异。目前对于ＭＳＣｓ 的生物学特性研究主要集中在以下几个方面： １．１分离培养 １．１．１骨髓问允质Ｔ．细胞（ＢＭＳＣｓ）：具有来源广泛、相对容易 获取、扩增表型稳定，无医学伦理学争议及过人的骨异常增 殖趋势等优点，被公认为是骨组织上程最为常用的种子细 胞。目前分离ＢＭＳＣｓ的常用方法有５种：即全骨髓法、密度梯 度离心法、贴肇筛选法、流式细胞仪法及免疫磁珠法。全骨髓 法即根据干细胞贴壁特性，定期换液弃去不贴壁细胞，从而 达到纯化细胞的目的：密度梯度离心法是根据ＢＭＳＣｓ与其他 细胞的密度不同而采用ｐｅｒｃｏｌｌ分离液将其分离出来；贴壁 筛选法则是根据ＢＭＳＣｓ具有在塑料组织培养瓶中贴肇生长 的特性对其进行分离：流式细胞仪分选法则是根据ＢＭＳＣ体 积小、相对缺少颗粒的特性对它进行分选：而免疫磁珠法则 根据细胞表面带有或缺失的抗原成分进行正选或负选。用抗 体包被磁珠，获得相对纯化的细胞。其中由于经过流式或磁 珠分选后的干细胞会Ｈ｛现增殖缓慢等一些问题，加之耗费较 大和技术的难度，两者应用并不广泛。目前最为常用分离 ＢＭＳＣｓ的方法主要是全骨髓法和密度梯度离心法，由于单独
２在骨组织工程中的应用 鉴于上述ｌ’ＨＪ充质十细胞的牛物学特性及各自优势，它们 在骨组织工程研究中的心用越来越广泛，并在基础实验与临 床应用研究两个环节都取得了可喜的成果。目前，伴随基因 工程的发展，它们在骨组织工程研究中的作用得到了更大的 体现和发挥。 ２．１基础研究：由于大块骨缺损修复面临的血管化难题日前 还没能得到很好解决，利用骨组织工程技术仍无法满足临床 上形式各异的骨缺损修复需要，因而大量的基础研究正在为 解决血管化难题，尽快实现由基础研究向临床过渡而努力。
骨髓间充质干细胞免疫调节作用的研究进展
Ｂ Ｓ ｓ在与 ＩＮ ＭＣ Ｆ－Ｙ共 培养 的细胞上清 液并不 能抑 制 Ｂ细胞
的 增 殖 ， 一 点 证 明 了 Ｂ Ｓ ｓ需 要 Ｂ细 胞 的 旁 分 泌 信 号 来 释 这 ＭＣ 放 抑 制 因 子 。Ｂ Ｓ ｓ对 Ｂ 细 胞 增 殖 的抑 制 呈剂 量 依赖 型 ， ＭＣ 达 到 最 大 抑 制 时 Ｂ Ｓ ｓ Ｂ 细 胞 的 比例 １：１Ｂ 细 胞 被 Ｂ Ｇ ｓ ＭＣ 和 ， Ｍ Ｃ
表 明 Ｂ Ｓ ｓ可 能具 有治疗 免疫性疾病 和移植 排斥反应 的前 ＮＣ 景 。本文将对骨髓间充质干细胞免疫调节作用综述如下 。 １Ｂ Ｓ ｓ对 Ｔ细胞的调节作用 ＭＣ
Ｂ Ｓ ｓ 比较 原 始 的 骨 髓 基 质 细 胞 ， 在表 型和 功 能上 与 ＭＣ 是 胸 腺 基 质 细 胞有 着 一 定 的 相 似 之 处 ，对 早 期 Ｔ 细 胞 的选 择 性粘 附、 生存 及增 殖具 有 重 要 意 义 ０。 ］近年 来 的 一些 研 究 显 示 Ｂ Ｓ ｓ 泌 的 多 种 细 胞 因 子 （ 化 生 长 因 子 、 肝细 胞 生长 因 ＭＣ 分 转
Ｓ ｔ ｒｐ ｕ ｏ ｏ ｉｏ ｏ ｌ ｕ等 证 实 了 与 Ｂ Ｓ ｓ短 时 问 共 培 养 仅 会 影 响 ＭＣ Ｎ Ｋ细 胞 对 抗 Ｈ Ａ — Ｌ Ｉ阳 性 的 肿 瘤 细 胞 的 杀 伤 而 不 会 影 响 抗
节 作用 中 发 挥 了重 要 的 作 用 ， 作 用 机 制 可 能 是 通 过 抑 制 其
外， Ｂ细胞的分化、 抗体 的产生及趋化作用都受到 Ｂ Ｓ ｓ的影 ＭＣ
响 ｍ ，Ｍ Ｃ 能 够 下 调 ］ Ｓｓ Ｂ 胞的趋化功能晗。 。 ］ ３ Ｂ Ｓ ｓ对 Ｎ 细 胞 的调 节 作 用 ＭＣ Ｋ Ｂ 细 胞 的 ＣＣ４ＣＣ５ＣＲ、 Ｘ Ｒ 、Ｘ Ｒ 、Ｃ ７ ＣＣ １ 、Ｘ Ｒ Ｌ ２ Ｃ Ｃ ４配 体 、Ｘ Ｃ １ 、Ｘ Ｒ Ｃ — Ｌ ３ ＣＣ ５配 体表 达 ，而 影 响 Ｂ细
脐带间充质干细胞研究进展
的表达及NAC的干预作用［J］.黑龙江医药科学，2005，28（6）：30-31.［23］路浩，达剑森，梅莉，等.母鼠妊娠期铅镐联合暴露对仔鼠脑组织的氧化损伤及乙酰半胱氨酸的保护效应［J］.中国兽医科学，2008，38（1）：42-45.［24］FLORA G J，SETH P K.Beneficial effects of S-adenosyl-Lme⁃thionine on aminolevulinic acid hydratase，glutathione and lipidperoxidation during acute lead-ethanol administration in mice［J］.Alcohol，1999，18（2/3）：103-108.（收稿日期：2010-02-08 编辑：张素文）脐带间充质干细胞研究进展蒋洁1，张雪梅1，张建湘21怀化医学高等专科学校组织学与胚胎学教研室（湖南怀化418000）；2中南大学湘雅基础医学院组织学与胚胎学系（长沙410013） 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是来源于发育早期中胚层的具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞，广泛存在于全身多种组织中，可在体外培养扩增，并能在特定条件控制下分化为神经细胞、成骨细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等［1］，在细胞替代治疗及组织工程方面有极大的应用价值。
目前，MSCs主要来源于骨髓，但由于骨髓源性MSCs存在高度病毒污染的可能，且随着年龄增长其细胞数量和扩增、分化能力出现明显下降趋势，故寻找一种能替代骨髓并可弥补其缺陷的间充质干细胞来源，已越来越受到各国学者的关注。
脐带间充质干细胞作为一种多潜能干细胞，成功避开了胚胎干细胞来源缺乏、异体排斥、道德伦理等诸多限制，成为干细胞领域的研究热点。
本文就近年来国内外在脐带间充质干细胞方面的相关研究进行总结和分析，对脐带间充质干细胞的分离培养、生物学特性以及分化能力等问题作简要综述。
间充质干细胞作为免疫调节剂用于临床肝移植治疗研究进展
间 。例 如通 过 标 准 方 法 从 小 鼠骨 髓 中获 得 的 Ｍ Ｃ往 往 造 血 干 Ｓ
ＩＯ等 。 至 于 哪 种 细 胞 因 子 最 重 要 还 尚 无 定 论 。Ａ ｇｒａ Ｄ ｇａｗｌ
王 嗣 予 ，王 福 生 （ 解放军第 ３２医院传染病研究所生物工程 室 ， ０ 北京 １０ ３ ） ０ ０ ９
间 充质 干细 胞 （ ｅｅｃｙ ｌｓ ｍ ｃｌ ＭＳ ） ｍ ｓｎｈｍａ ｔ ｅ ， Ｃ 因其 多潜 能 ｅ ｌ 性 和 可 扩增 性 对 再 生 医学 产 生 了不 可估 量 的 影 响 。除 可 塑 性 疫 原 性 低 ，虽然 表 面有 Ｍ 类 分 子 表 达 ， 因缺 失 Ｃ ４ 、 ＨＣＩ 但 Ｄ ０
依 据。 ［ 键 词 ］ 间 充质 干细 胞 ；移植 排 斥 ．１ ３ ２ １ ［ 献标 识码 ］ Ａ 文
ＭＳ Ｃ代表 了更稳定 的免 疫细胞 治疗 群体 。而 对于 ＭＳ Ｃ的临
床 应 用 前 景 而 言 ， 规 模 、多病 种 的 临床 试 验 正 在 逐 步 展 开 ， 大
问 质 细 胞 、 内 皮 细 胞 和 表 皮 细 胞 的 表 面 标 志 ，主 要 包 括
Ｃ ４ 、Ｃ ２ 、 Ｄ １５ Ｄ ３和 Ｃ １６等 ， 表 达 胎 儿 组 织 Ｄ ４ Ｄ ９ Ｃ Ｄ ０ 、Ｃ ７ Ｄ６ 还 来 源的 Ｏｔ ｃ． ４和 Ｓｒ １２。 除 骨 髓 外 ， 肪 、脐 带 、脐 血 、外 ｔ 一［ ｏ ３ 脂
性 细 胞 因 子 涉 及 到 Ｔ Ｆ０ Ｆ 一 Ｎ 一 、ＩＮ 、Ｔ Ｆ１ 、Ｈ Ｆ Ｌ１ 【 Ｇ ．１ Ｇ 、Ｉ．０和 ３
群纤维状生长 、 有黏 附性 功能 的细胞 。随后 ， 们对这 群 具 人 细胞进行 了广泛而深入 的研究 。目前还 没有确定 ＭＳ Ｃ的特异 性 表型 ， 但它们不表 达造血细胞标 志物 Ｃ ３ Ｄ ４和 Ｃ ４ ， 达 Ｄ５ 表
间充质干细胞治疗放射性肠损伤研究进展
间充质干细胞治疗放射性肠损伤研究进展放射性肠损伤属于急性放射病的一种，也是腹部肿瘤采用放射治疗后导致的严重并发症之一，当前临床上对于放射性肠损伤尚无有效措施进行治疗。
因此，研究出全新的防治策略，可使患者的预后得以有效改善，生活质量得以有效提高。
间充质干细胞属成体多能干细胞，试验药理学研究结果显示，间充质干细胞能够对放射性肠损伤进行有效治疗。
本文就对放射性肠损伤采用间充质干细胞进行治疗的效果及间充质干细胞发挥疗效的机制的研究进展进行综述。
标签：间充质干细胞；放射性肠损伤；生物疗法随着科技水平的不断提高，当前核能技术不只应用于军事上，在其他很多生活领域，比如科研、医疗、工农业生产等都得到了有效应用[1]。
当人体受到核辐射时，会导致机体出现放射性损伤。
尤其是恶性肿瘤患者，进行放射治疗，效果较好且花费较低，临床应用率高。
有关研究表明，患有癌症的患者在其疾病治疗过程中，需要采取放射治疗的患者比例超过70%[2]。
在采用放射治疗的过程中，由于受到射线的照射，机体必定会受到损害，形成放射性损伤[3]。
由放射性损伤导致的并发症中，放射性胃肠病十分常见，占所有并发症发生数量的80%左右[4]。
由于人体肠黏膜上皮生长代谢十分活跃，因此对于受到的电离辐射，所表现出的敏感性也最高，这也导致放射性损伤中最为主要的受损部位就是肠道。
1 间充质干细胞的特点间充质干细胞属于成体多能干细胞，其来源十分广泛，同时很容易在体外对其进行分离、培养、扩增，增殖潜能十分巨大，间充质干细胞能够分化为多种类型的细胞；能够对多种细胞因子进行分泌，从而对多种免疫细胞进行调节；并且间充质干细胞还能向损伤组织迁移归巢[5]。
国际细胞移植学会对间充质干细胞的定义为：可黏附于塑料培养皿上贴壁生长，具备分化为软骨细胞、成骨细胞，以及脂肪细胞的能力，细胞表面抗原表型CD14或CD11b，CD19或CD79α、CD34、CD45和HLA-DR为阴性，CD73、CD90和CD105为阳性[6]。
间充质干细胞研究进展及其临床应用前景
万方数据
主圄塞旦医蕴！Ｑ塑堡！！旦笙！鲞筮翌翅￡Ｍ塑￡婴丛丛：盟竺！Ｑ塑：∑尘： ＭＳＣｓ的命名
由于ＭＳＣｓ来源及分化潜能的多样性，曾被命名为骨髓 基质细胞（Ｍａｒｒｏｗ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ）、集落形成单位成纤维细胞 （ｃｏｌｏｎｙ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＣＦＵ－Ｆｓ）、骨髓基质干细胞 （ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｔｒｏｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ＢＭＳＳＣｓ）、基质前体细胞 （ｓｔｒｏｍａｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌｓ，ＳＰＣｓ）、骨骼于细胞（ｓｋｅｌｅｔａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ＳＳＣｓ）、多潜能成体祖细胞（ｍｕｌｔｉ—ｐｏｔｅｎｔ ａｄｕｌｔ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅＨｓ，ＭＡＰＣｓ）等Ｈ Ｊ。虽然这些术语均不能准确概括其发育 起源和分化潜能，但间充质干细胞（ＭＳＣｓ）这一名称现已被大 家普遍接受和使用。
瘀积胞中，积聚成瘾。小金丸功能散结消肿，化瘀止痛，原用 于痰气凝滞所致的瘰疬、瘿瘤、乳岩、乳癖，用于此药治疗盆腔 炎包块属异病同治，有异曲同工之妙。现代药理研究表明小 金丸具有抗炎、消肿、抗肿瘤和镇痛作用。血宝胶囊具有益肾 健脾、补阴培阳之效。血宝既可助小金丸化痰散结、活血消ｊ｝毂 之力，又可防止小金丸攻邪太过损伤正气。廊竭粉是伤科活 血疗伤之圣药，取其破散瘾积宿血之功。内服外用双管齐下， 共奏化痰散结、化瘀消瘕之功，使邪去而不伤正。本研究表 明，用中成药扶正消瘾法治疗慢性盆腔炎包块具有无创性、服 用简便、疗效好，复发率低的优点。 ７治疗结节性筋膜炎ｏ¨
５例结节性筋膜炎患者，内服小金丸０．６ ｇ，２次／ｄ。局部 服用黄金膏（金黄散＋凡士林）＋四虎散（由生草乌、生半夏、 生南星、狼毒组成）外敷，方法：根据肿块大小，先用金黄膏涂 布于纱布上，再掺加四虎散，外面用单层纱布包裹，最后在药 物表面撒少量蒸馏水，敷贴患处，每２ ｄ换１次。结果５例均 治愈。最短治愈时间２６ ｄ，最长治愈时间３５ ｄ，平均治愈时间 ３０．８ ｄ。结节性筋膜炎又称为假肉瘤性筋膜炎，是一种发生 于浅筋膜的良性增生性病变。小金丸具有消痰化坚、活血止 痛、消结散毒的作用；金黄散清热、解毒、消肿、定痛；四虎散化 痰散结止痛。内外治结合，共奏解毒化肿、化痰散结、活血止 痛之效，故用于治疗本病能取得较满意的疗效。
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间充质干细胞来自于中胚层，具有干细胞的一般特性，如自我更新的能力以及多项分化的潜能，在适宜的条件下，间充质干细胞可以分化为成骨细胞、软骨细胞、心肌细胞、神经细胞、脂肪细胞等的潜能。
同时间充质干细胞能表达各种细胞因子、生长因子受体，并能产生各种细胞因子、生长因子和细胞外基质蛋白（如纤维连接蛋白、波形蛋白、层粘连蛋白）以及免疫抑制分子以及细胞凋亡抗体。
间充质干细胞可以介导损伤修复。
间充质干细胞还具有其他的一些特性，包括促进血管内皮细胞的迁移以及增殖，促进造血，免疫调节性，以及受损组织部位以及肿瘤微环境的趋向性，这一特性也为肿瘤的靶向治疗提供了新的可能。
间充质干细胞与肿瘤的关系较为复杂，既有促进肿瘤生长的作用，同时也有研究表明，间充质干细胞对肿瘤组织具有抑制作用。
间充质干细胞正常情况下，在体内可向多种组织移动，主要移动至骨髓。
当创伤存在时，则被“损伤信号”招募至炎症部位，以促进损伤的修复。
在肿瘤的生长中，同样可以产生各种可溶性细胞因子，促使MSC向肿瘤组织移动。
在恶性肿瘤的生长过程中，不但肿瘤组织周围血管内皮细胞通过出芽的的形式参与肿瘤的血管生成，间充质干细胞还可以通过诱导产生连接蛋白，增加微血管的完整性，来自于骨髓的间充质干细胞也可以形成内皮细胞、平滑肌细胞等参与肿瘤的血管生成。
间充质干细胞还具有“免疫豁免”作用，能够抑制免疫细胞的增值和活化，有利于肿瘤的免疫逃逸和生长。
这些因素都有利于肿瘤组织的生长。
同时间充质干细胞还具有抑瘤作用。
间充质干细胞可以直接抑制肿瘤的生长，并可以诱导肿瘤细胞产生细胞周期负调节蛋白，将肿瘤细胞暂时抑制在G0/G1期，同时可以下调凋亡因子促进肿瘤细胞的凋亡，而且能够通过分泌抑制因子，抑制肿瘤恶性表型，抑制肿瘤的增殖。
间充质干细胞还具有抗原提呈的作用，诱导机体免疫细胞对肿瘤的杀伤。
间充质干细胞还具有恶变的可能性，间充质干细胞具有强大的自我更新能力以及无限增殖潜能，在体外长期培养过程中出现基因的不稳定性，可自发转化为致瘤干细胞，猜想间充质干细胞可能是肿瘤干细胞的来源之一。
间充质干细胞主要参与黑色素细胞瘤黑色素瘤血管的生成。
黑色素瘤细胞B16和骨髓间充质干细胞（BMSCs）相互作用，使BMSCs获得内皮细胞表型（VEGFR-1、VEGFR-2、FactorVIII），同时B16细胞液出现了VEGF-a、VEGFR-1、VEGFR-2、FactorVIII的表达，并且二者可以相互促进加快增殖的速度。
间充质干细胞现主要来源于骨髓、脐血，由于骨髓来源的间充质干细胞采集较为困难，且体外培养的增殖能力，脐血来源的要强于骨髓来源的间充质干细胞。
脐血来源的间充质干细胞在临床肿瘤的治疗中可能会有更广泛的应用。