制药过程中氢化反应的安全与环保

2、加氢催化剂的安全控制 催化氢化的关键是催化剂。它们大致分为两类:①低压氢 化催化剂,主要是高活性的雷尼镍、铂、钯和铑,低压氢化 可在0.1~0.4MPa和较低的温度下进行;② 高压氢化催化剂, 主要是一般活性的雷尼镍和铬酸亚铜等。高压氢化通常在 10~30MPa和较高的温度下进行。镍催化剂应用最广泛,有 雷尼镍、硼化镍等各种类型。贵金属铂和钯催化剂的特点 是催化活性高,其用量可比镍催化剂少得多。用铂作催化
水中溶解度0.02% (16℃) 在空气中为0.019mJ，在氧气中为0.007mJ
不燃范围
空气 -氢 -氮中氧含量小于 5%， 空气-氢-二氧化碳中氧含量小于 8%
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加氢催化剂——雷尼镍
• 主要成分：铝、镍混合物 • 外观与性状：灰色粉末 • 危险反应的可能性
干的活性雷尼镍催化剂是自燃物质。如允许其在空气中干燥， 它可焖燃至红热并为其它可燃物料提供引火源。干的雷尼镍可与水 发生剧烈反应。
输送、逻辑处理、执行等完全独立于DCS系统）
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（一）氢化反应过程 1、 芳环加氢反应

芳环加氢反应主要包括单环加氢和多环加氢,其基
本反应过程都为苯环的加氢,其加氢反应过程被广
泛用作医药、农药的重要中间体的制备。例如:4 异丙基苯甲酸在二氧化铂催化下,加氢生成治疗糖 尿病药物的那格列奈(nateghnide)中间体——4异 丙基环己甲烷。
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加氢反应主要安全控制措施
• 加氢装置的惰化
- 用低压氮气置换加氢装置整个系统不留死角
- 真空波动惰化（一个密闭容器抽真空，然后用惰性气体破真 空） - 氮气置换结束后，取气体样作氧含量分析，确保氧含量< 1% (v%)
- 每次停车后（超过36小时）再开车必须用氮气置换再测氧含
量
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加氢反应主要安全控制措施(续)
设计结束后进行
• 加氢釜必须选择合适的材质
- 不绣钢：
304 316L 904L 2205双相钢
- 哈氏合金
• 加氢釜wk.baidu.com拌应选择磁力搅拌，确保动密封
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加氢反应主要安全控制措施(续)
• 杜绝加氢装置静电累积
- 加氢装置的所有金属部件应跨接后良好接地
• 加氢釜必须安装合适口径的爆破片或者安全阀 • 加氢釜的爆破片或者安全阀的泄压管必须与布置在安全区 域的紧急接收罐连接；泄压管道尽可能直线布置减少急弯; 紧急接收罐应用微正压氮气惰化。
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氢气的物化性质
外观与性状 分子式 熔点（℃） 沸点（℃） 引燃温度（℃） 临界温度（℃） 爆炸上限%（V/V） 溶解性（V/V） 最小点火能量 无色无味气体 H2 -259.2 -252.8 400 -240 75.6（64 g/m3） 分子量 相对密度（空气=1） 饱和蒸汽压（KPa） 燃烧热（KJ/mol） 临界压力（MPa） 爆炸下限%（V/V） 2 0.07 13.33(-257.9℃) 241.0 1.30MPa 4（3.3 g/m3）

闪烁,如再不小心会引燃下面的有机溶剂或反应液,造成发
生火灾的危险。
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② 雷尼镍具有很多微孔, 在催化剂的表面吸附有大量的活化氢 ,并 且Ni本身的活性也很强,容易氧化,因此该类催化剂非常容易引起 燃烧。一般在使用之前均放在有机溶剂中 ,如乙醇等。也可以采 用钝化的方法,降低催化剂活性和形成一层保护膜等,如使用NaOH 稀溶液,使骨架镍表面形成很薄的氧化膜,钝化后的骨架镍催化剂 可以与空气接触,在使用前需先用氢气将其还原。 ③ 加氢反应使用的钯碳,要快速加入到反应釜中的溶液液面下。反 应结束对催化剂钯炭的处理也要特别小心。加氢反应釜反应结束 后先冷却、放氢气、充氮气、排气 ,然后加压过滤掉钯炭。如若 热抽滤需将氢气排净再进行压滤。所用催化剂用溶剂冲洗 ,密封 保存。氢化反应需检查好装置的密封性,阀门开关和安全阀,确保 不漏气,不漏液,还要检查釜上的压力表和温度计 ,需要定期矫正。
• 加氢反应釜的布置
- 加氢反应釜应布置在室外 (一面靠车间外墙，其它三面敞开，
仅设轻质泄爆屋顶） - 如必须设置在室内，加氢区域上部应开放或不设置窗户 - 加氢釜尽可能不要布置在靠近承重梁处 - 如有可能布置在远离主生产装置的地方
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加氢反应主要安全控制措施(续)
• 详细的危险及可操作性研究 (HAZOP) 必须在加氢装置初步
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加氢反应主要安全控制措施(续)
• 加氢反应结束后的放空
- 放空管必须是合适的金属管
- 应延伸至屋顶合适位置放空 [石油化工企业建筑设计防火规范 /氢气使用安全技术规程 （GB4962-2008）] - 如可能，需要设置氢气放空缓冲罐，用氮气稀释后放空
• 加氢反应结束后的催化剂过滤器必须始终保持湿润
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4、烯烃加氢饱和 烯键和炔键都为易于氢化的官能团,催化剂， 钯、铂、Raney镍等。 例如:心血管系统药物艾司洛尔(esmolol的中 间体的制备,用催化氢化法选择性地还原炔 键和烯键,得到产物。

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二、氢化反应过程安全分析

氢化反应在制药过程应用非常广泛, 以邻羟基苯乙酸合成
农药嘧菌酯的重要中间体邻羟基苯乙酸的合成工艺为例,


三、氢化反应安全与环保技术
在药物合成过程中加氢催化反应是常见的反应类型,一般 说来,低压氢化适用于双键。高压氢化适用于苯环、杂环 等的加氢和羧酸衍生物的还原。实验室中的氢化反应相对 来说还比较好控制,工业中的氢化反应存在各种安全隐患。 1、事故案例： a飞温 b氢气泄漏 c高温、高压设备缺陷
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1、 碳-碳不饱和键的还原
加氢：是指加成双键三
键或者小环，反应后两 个H 都加到反应上面了 ， 是加成还原 氢解：是指用H取代某个 基团或者原子，是取代 还原（重氮基团，X）
2、 碳-氧双键的还原
3、 含氮基的还原
4、 含硫基的还原
5、 含卤基的还原
σ键断裂
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2015 年 12 月 18 日上午，清华大学一化学实验 室突发爆炸火灾事故，造成一博士后实验人员死亡。
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(4)Raney Ni加氢还原 Raney Ni作为催化剂,使得邻羟基扁桃酸钠在常压或高压条 件下为邻羟基苯乙酸.
在制药生产过程中,对氢化生产的安全造成影响的因素有很多, 其中反应物的性质、反应压力、反应温度、催化剂的影响较为 显著。
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A 反应物的性质 Raney Ni加氢还原反应用到的反应物是邻羟基扁桃酸单钠盐与氢气发 生反应,邻羟基扁桃酸单钠盐比较稳定。氢气化学性质很活泼具有易 扩散、易燃烧、易爆炸的特点。在空气中,只要遇到微小的明火或者 猛烈撞击就会发生爆炸。其空气爆炸极限为4.0%~75%。所以在氢化反 应中用到的氢气极易发生危险。 B、反应压力 氢化反应过程中主要考虑压力对催化剂的使用寿命和对还原反应过程 的影响。反应压力实际是指氢气分压,它是反应总压和氢油比的函数。 提高了氢气的浓度,导致了副产物的生成。将增加建设投资和操作费 用。 C、反应温度 反应温度通常指催化剂床层平均温度。邻羟基扁桃酸钠加氢反应是一 种放热反应。提高反应温度虽不利于化学平衡,但可以明显地提高反 应速率。过高的反应温度,会促进副反应的发生。 D、催化剂 在氢化反应过程中所用到的催化剂是雷尼镍,其使用的原料镍是一种 国际癌症研究机构认为的致癌物和致畸物,而吸人微细的氧化铝粒子 会导致铝矾土尘肺症,因此制备雷尼镍时一定要小心。故雷尼镍参加 23 的反应须在惰性气体的环境中进行处理。
对氢化过程进行安全分析。邻羟基苯乙酸常用的还原方法

(1)亚磷酸还原 亚磷酸可将邻羟基扁桃酸钠还原为邻羟基苯乙酸,
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（2）氯化亚锡还原 氯化亚锡将原料还原为邻羟基苯乙酸的过程中,本身被氧 化为四氯化锡, 但是金属锡化合物容易造成环境污染,后 处理过程较复杂,且工业品的价格较高。
(3)钯碳(Pd/C)加氢还原 邻羟基扁桃酸或其钠盐加人钯碳催化加氢还原制得邻羟基苯 乙酸
- 设置专门的水淋洗装置
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加氢反应主要安全控制措施(续)
• 加氢反应的工艺控制系统
- Basic Process Control System (BPCS) 基本工艺控制系统
如：DCS 控制的工艺连锁高温报警、高高温停止通氢等
- Safety Instrument System (SIS) 安全仪表系统 如：紧急停车系统（ESD）；必须是独立的系统（探测、
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加氢反应过程中的主要危险(续)
• 爆炸危险性
• -物理爆炸：加氢工艺多为气液相或气相反应，在整个加氢过程中， 装置内基本处于高压条件下进行。在操作条件下，氢腐蚀设备产 生氢脆现象（当温度超过300 ℃和压力高于30MPa时），降低 设备强度。如操作不当或发生事故，发生物理爆炸。 • - 化学爆炸：加氢工艺中，氢气爆炸极限为4%-75.6%，当出现泄 漏或装置内混入空气或氧气时，易发生爆炸。 在某些加氢工艺中如一氧化碳加氢制甲醇工艺，其原料一氧化 碳亦为易燃易爆气体，产品甲醇为甲B类可燃液体，在操作温度下甲 醇为气态，当出现泄漏也可能导致设备爆炸。如苯加氢制环己烷、 苯酚加氢制环己醇、丁醛气相加氢生产丁醇等工艺中原料、产品在 常温下为液态，但在操作条件下为气态，出现泄漏导致爆炸。另外， 如硝基苯液相加氢生产苯胺等工艺，反应温度、压力相对较低，反 应为气液两相反应，其爆炸危险性主要来自氢。
剂时,大多数烯键可在低于100℃ 和常压的条件下还原。
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(1)催化剂的燃烧危险性 金属催化剂等与有有机溶剂蒸气的空气摩擦时极容易引起 火星,进而引发有机溶剂燃烧,所以在氢化反应时催化剂的 使用要注意以下问题。 ① 当容器内已盛有醇、醚、烃等有机溶剂时,这些有机溶 剂的蒸气就弥漫在液面上方,当加入的催化剂下落时,在空 中同含有有机蒸气的空气摩擦,就会产生火星,开始在瓶口
二、制药过程中氢化反应的安全与环保

制药生产过程中，催化氢化反应是指在催化剂的作用下氢分 子加成到有机化合物的不饱和基团上的反应。在制药生产过 程中氢化反应非常普遍,主要包括芳环加氢、氢解脱氮、氢 解脱氧、烯烃加氢等几大反应类型。然而,在氢化反应过程 中,氢气泄漏,压力过大,温度过高等都会导致发生危险。
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2、氢解脱氮反应 氢解脱氮反应主要应用于石油馏分中的含氮化合物,它 们主要是吡咯类和吡啶类 的氮杂环化合物及含有很少 量的胺类和腈类,它们经加氢脱氮后生成烃类和氨。石油产品 中脱氮,对环境保护有很大的意义。 (1)吡啶的氢解脱氮反应
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2、氢解脱氧反应
Clemmensen反应是典型的氢解脱氧反应,反应在酸性条件 下用锌汞齐或锌粉把醛基、酮基还原成甲基和亚甲基。 Wolff-Kishner黄鸣龙反应也是制药过程中常见的氢解脱 氧反应。例如:在合成抗凝血药吲哚布芬(indobtlfen)过 程中用无水有机溶剂(醚、四氢呋喃、乙酸酐)中,用干燥 氯化氢与锌,于0℃左右反应,可还原羰基,扩大了该反应的 应用范围。
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还原方法
加氢还原（催化氢化）
均相催化氢化：催化剂溶于反应介质 非均相催化氢化
液相催化氢化 气固相催化氢化
Pd,Pt,Ru,Rh
化学还原：以化学物质为还原剂
铁粉还原 锌粉还原 硫化碱还原 亚硫酸盐还原 金属复氢化合物还原
电解还原：有机化合物在阴极上获得电子而完成的还原反应。
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还原反应的类型
Π 键断裂
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加氢反应过程中的主要危险(续)
• 氢气泄漏 - 加氢装置（包括加氢釜、管道及阀门）的密闭性不好或者设备 缺陷导致氢气泄漏，并与空气形成爆炸性混合物。 • 加氢釜搅拌故障 - 加氢釜磁力搅拌消磁，导致冷却效率下降，加氢反应产生反应 热不能及时移除而导致失控反应。 • 加氢反应装置惰化不充分及反应装置接地较差导致静电累积 - 增大火灾或爆炸的风险 • 催化剂使用不当，导致催化剂变干 - 催化剂自燃引起火灾或爆炸 • 氢气探测及报警装置安装位置不当 - 对氢气泄漏的延迟响应，可能导致泄漏氢气与空气形成爆炸性 混合物，遇到引火源发生爆炸。
• 避免的状况
- 在温度高于40℃时，可能开始自热并自燃。
- 不允许自然蒸发使雷尼镍变干。
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加氢反应过程中的主要危险
• 火灾危险性
- 氢气：与空气混合能形成爆炸性混合物、遇火星、高热能引起 燃烧。室内使用或储存氢气，当氢气泄漏时，氢气上升滞留屋顶， 不易自然排出，遇到火星时会引起爆炸。 - 加氢反应原料及产品：加氢反应的原料及产品多为易燃、可燃 物质。例如：苯、萘等芳香烃类；环戊二烯、环戊烯等不饱和烃； 硝基苯、乙二腈等硝基化合物或含氮烃类；一氧化碳、丁醛、甲 醇等含氧化合物等。 - 催化剂：部分加氢反应催化剂如雷尼镍属于易燃固体可以自燃。 - 在加氢反应过程中产生的副产物如硫化氢、氨气多为可燃物质。