临床试验设计方案的撰写

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11. 统计分析
• 样本量估计：方法 • 统计分析数据集
– ITT 人群：经过随机化，至少服用一次研究药 物，且至少有一次服药后疗效记录 – PP人群：按方案完成全部随访观察，无违背方 案的情况的病例（有效病例） – Safty人群：经过随机化，至少服用一次研究药 物，不论有无疗效记录
• 统计分析计划
临床试验设计方案的撰写
邓 伟
wdeng@shmu.edu.cn
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临床试验方案设计的重要性
• 确保受试者的权益和确保临床试验的科学 性
– 试验能否顺利进行 – 结果是否正确、结论是否可靠 – 获得知情同意
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临床试验方案（Protocol）
• 详细说明研究目的及如何进行试验
– 科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等 – 操作部分：实验步骤的详细说明
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6.3 退出试验的标准
• • • • • • 病情恶化 病人坚持退出试验 严重不良事件 发生其他可能影响病人治疗结果的疾病 服用了该研究禁止的药物 主要研究者认为有理由退出
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退出试验的标准（例）
①服药过程中出现其他疾病影响药效观察； ② 患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过3天； ③ 试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、 免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药 物； ④严重不良事件或意外妊娠 ⑤依从性差 ⑥失随访 ⑦研究对象要求退出 ⑧研究者认为研究对象有必要终止本项研究
• 编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面 的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。
• 必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单 位以及申办者签章并注明日期 • GCP 规定了临床试验方案应包括的内容
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临床试验研究方案的内容 （I）
1. 临床试验的题目(首页）
2. 方案内容摘要 3. 研究背景 4. 试验的目的 5. 试验的总体设计 6. 受试者的入选标准、排除标准、退出试验 的标准
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7 试验用药品以及治疗方法 （处理因素）
• 药物治疗
– – – – – 试验用药 随机编盲、分配方法 治疗方法 药品的管理 合并用药的规定
• 非药物治疗的处理：手术、护理、饮食治疗等
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7.1 试验用药品
• • • • • 名称: 试验药、对照药 对照药选择的理由 剂量规格 包装：双盲的包装 标签
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排除标准（例）
① 患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道 肿瘤、炎症性肠病等； ② 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾 病者； ③ 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能 力者 ④ 对本品过敏或不耐受者 ⑤ 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女； ⑥最近3个月参加过其他临床试验 ⑦任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增 加患者风险； ⑧研究者判断依从性不好，不能严格执行方案
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病例入选标准（例）
① 年龄18～65岁； ② 确诊为类风湿性关节炎； ③ 入选前1周未用影响本试验观察的药物， 如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制 剂、抗溃疡药等； ④ 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器 疾病； ⑤ 病人已签署知情同意书；
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6.2 排除标准
• • • • • • • • 疾病类型、严重程度、诊断 严重心、肝、肾疾病患者 妊娠或哺乳病人 严重的合并症、并发症 试验药物禁忌症、过敏 最近3个月参加过其他临床试验 不具有法律能力或法律能力受到限制 研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况
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临床试验研究方案的内容 （II）
7. 治疗方案 8. 临床试验的实施步骤 9. 临床试验疗效评价 10. 临床试验安全性评价 11. 统计分析 12.质量控制和保证
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临床试验研究方案的内容 （III）
13.伦理学要求
14.数据管理、资料的保存 15.临床试验预期的进度和完成日期 16.各方承担的职责和论文发表等规定 17.主要研究者签名和日期 18.附录 19.参考文献
• 以药代动力学研究作为理论基础 • 由I、II期试验确定 • 申办者应提供科学实验数据，并应经过充 分讨论
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7.3.2 剂量调整
• 对长期用药的试验，要考虑不良反应、修 改剂量甚至终止用药：
– 疗效不明显的病人应考虑调整剂量 – 高血压病人：根据血压调整剂量 – 化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂 量，包括终止用药
• 方案号、版本号、日期 • PI（研究单位）、申办者、CRO
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2.方案摘要
• • • • • • • 题目 试验分期 研究目的 研究对象、样本数、中心数 研究设计 试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组 疗程
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3.背景
• 试验的意义
– 疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响
– 目前主要治疗方法，优缺点
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12. 试验质量控制和保证
• • • • 监查和稽查 文件的管理和保存 试验方案的同意程序、变更程序 CRF的完成、修改、记录等规定
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13.伦理学要求
• • • • 伦理委员会的批准 获取知情同意书的时间、程序 受试者权益保护、个人资料保密 伤害赔偿
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14.数据收集和管理
• 填写、修改和收集 CRF的规定 • 数据安全保管
• 遵守《赫尔辛基宣言》原则，符合GCP要 求和我国药品监督管理当局有关法规 • 符合专业与统计学理论
• 符合伦理道德
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三要素
• 实验设计的三要素 – 受试对象 – 处理因素 – 实验效应
受 处理因素 试 对 象 实 验 效 应
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临床试验方案（Protocol）
• 由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共 同讨论制定
– I 安全性 – II、III 有效性
• 疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异
– 临床指标 – 实验室检查指标
• 测定方法：如细菌培养、心电图 • 评分方法 • 疗效评定
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10. 安全性评价
• 定义 • 评价内容：
– 临床、实验室指标、生命体征等
• • • •
严重程度 与试验药物的关系 严重不良事件的定义和报告制度 处理和随访
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1. 首页
• 题目:简明扼要准确地概括
– – – – 试验药物、疾病 方法：随机、对照、盲法，多中心 目标：疗效评价、安全性评价 如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干 粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究----一项多中心、 随机、开放、平行对照临床试验 – A Phase I, Single Center, Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled, Study to Investigate the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Oral *** Tablets Once Daily for 6 Days in Healthy Chinese vVolunteers.
• 该药物的作用机理、已有的临床研究结果
• 可能的副作用和疗效
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4.试验目的
试验目的决定了： • 试验设计 • 数据收集 • 分析方法 • 结论、解释 所以必需十分明确
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4.试验目的
• • • • • • 目的：评价、估计、比较….. 试验用药的名称、剂量、方法、给药途径 疾病名称 病人类型：病情、分型 总体目标：安全性、有效性 如：沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡/次， 每日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每 日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床有 效性和安全性 • To evaluate the safety, tolerability and PK profile of *** 10 mg tablets administered orally once a day for 6 days in Chinese male and female volunteers
• 对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定
– 如：睑腺炎 切开引流？
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7.4 药品的管理
• • • • 发放 清点 保存 回收
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8. 临床试验的实施步骤
• 流程图：随访安排 • 观察指标
– 随访时间和检查项目表 – 每项检查的具体内容、观察指标
• 每个受试者的试验程序 • 依从性 • 提前退出病人的处理
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9 临床试验疗效评价 （效应指标）
• 病人反应的评定
– 基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、 作为分析的协变量 – 反应的主要和次要疗效指标 – 辅助指标 – 病人监控的其他方面
• 资料
– – – – 事实资料 测定资料 临床评定 病人主诉
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9 临床试验疗效评价 （效应指标）
• 主要和次要评定指标：
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7.2 试验药品的分配
• • • • • 随机表的制作 编盲和揭盲的规定 盲底底保存 药品分配的方法 未进行盲法试验的理由
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7.3 治疗方法
• • • • • 安慰剂导入期（筛选期、清洗期） 治疗期 基础治疗、辅助治疗的规定 禁忌药应明确规定 剂量调整的规定
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7.3.1 剂量、给药方法与疗程
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5.试验设计
• 随机、对照、盲法 • 研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗 期 • 样本量、中心数
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源自文库 6. 研究对象的选择 （受试对象的确定）
• 诊断正确：诊断方法、诊断标准 • 病情、病理类型等要有明确的规定
1. 纳入标准 2. 排除标准 3. 退出试验的标准
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6.1 纳入标准
• • • • 年龄、性别 诊断 分型、严重程度 知情同意
• 应预先规定标准和剂量
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7.3.3 辅助治疗
• 基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）
– 如心衰、糖尿病治疗 – 某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗
• 合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些 疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的 药物，为合并用药。
– 可能对研究疗效有干扰 – 应事先确定哪些可以用，哪些不可用