第四节 Na泵与临床

很多研究已证明高血压病患者钠泵活性降低， 很多研究已证明高血压病患者钠泵活性降低 ， 且发现高 血压病患者的钠泵活性也降低，提示高血压的高度遗传倾向。 血压病患者的钠泵活性也降低，提示高血压的高度遗传倾向。 此外，高血压病人常同时有肥胖、高脂血症、 此外，高血压病人常同时有肥胖、高脂血症、高胰岛素血症 及胰岛素抵抗。钠泵对胰岛素敏感，当发生胰岛素抵抗时， 及胰岛素抵抗。钠泵对胰岛素敏感，当发生胰岛素抵抗时， 动脉壁平滑肌细胞上的钠泵活性降低， 细胞内Na 动脉壁平滑肌细胞上的钠泵活性降低 ， 细胞内 + 、 Ca2+ 增 使血管壁对升压物质的反应性增加。 加，使血管壁对升压物质的反应性增加。胰岛素也可以调节 细胞膜上Ca 酶的活性， 的最适水平； 细胞膜上 2+-ATP酶的活性，以维持 酶的活性 以维持[Ca2+]i的最适水平； 而 的最适水平 在胰岛素抵抗时，这种调节降低或消失， 增加， 在胰岛素抵抗时 ， 这种调节降低或消失 ， 使 [Ca2+]i增加， 导 增加 致周围血管张力增加，血压升高。当然也有报道高血压病人 致周围血管张力增加， 血压升高。 钠泵活性升高者， 钠泵活性升高者，认为这是血压升高时机体发生的一种代偿 机制。 机制。
地高辛广泛用于心脏病治疗，但治疗的效果不佳。其原因： 地高辛广泛用于心脏病治疗，但治疗的效果不佳。其原因： ①对强心苷耐受性差的病人服用地高辛或地高辛与某些口服药 物合用时，能发生地高辛中毒。 物合用时，能发生地高辛中毒。强心苷耐受性差与下列因素有 高龄、急性心肌梗死、缺氧、镁缺乏、肾功能不全、高钙、 关：高龄、急性心肌梗死、缺氧、镁缺乏、肾功能不全、高钙、 低钾、甲状腺功能低下等。地高辛与口服药物如奎尼丁、 低钾、甲状腺功能低下等。地高辛与口服药物如奎尼丁、维拉 帕米和环胞素合用时，这些药物可以抑制地高辛从肾脏排泄， 帕米和环胞素合用时，这些药物可以抑制地高辛从肾脏排泄， 其结果会导致地高辛聚积中毒。地高辛中毒也可因胞内高Ca 其结果会导致地高辛聚积中毒。地高辛中毒也可因胞内高 2+ 所致。 所致。 ②由于药物监测方法不完善，不能准确反映血清中的地高辛浓 由于药物监测方法不完善， 因而误导了临床用药剂量与方案。 度，因而误导了临床用药剂量与方案。 ③某些病例其钠泵α亚基与地高辛及其他强心苷的亲和力具有 某些病例其钠泵 亚基与地高辛及其他强心苷的亲和力具有 种属及异构体的差异，此所谓异构调节。 种属及异构体的差异，此所谓异构调节。
自由基引起细胞膜钠泵损伤机制尚不十分清楚，可能是由于： 自由基引起细胞膜钠泵损伤机制尚不十分清楚，可能是由于： ①自由基与酶蛋白发生共价键结合，改变了酶活性； 自由基与酶蛋白发生共价键结合，改变了酶活性； ②使酶蛋白中含巯基的氨基酸氧化致酶结构变化； 使酶蛋白中含巯基的氨基酸氧化致酶结构变化； ③膜脂质的改变引起酶蛋白微环境的改变而影响酶的活性； 膜脂质的改变引起酶蛋白微环境的改变而影响酶的活性； 与酶蛋白发生交联形成Shiff碱， ④脂质过氧化产物丙二醛(MDA)与酶蛋白发生交联形成 脂质过氧化产物丙二醛 与酶蛋白发生交联形成 碱 使酶蛋白变性。 使酶蛋白变性。
(三)钠泵和冠心病 三 钠泵和冠心病 严重的心肌缺血之后，钠泵活性明显降低， 严重的心肌缺血之后，钠泵活性明显降低，在缺血 再灌注之后引起的钠泵的进一步损伤。 ／ 再灌注之后引起的钠泵的进一步损伤 。 冠心病急性 心肌缺血时引起钠泵活性下降可能和下列因素有关： 心肌缺血时引起钠泵活性下降可能和下列因素有关： ①冠脉供血不足，能量供应缺乏； 冠脉供血不足，能量供应缺乏； ②无氧酵解增加，引起代谢性酸中毒； 无氧酵解增加，引起代谢性酸中毒； 增加； ③心肌梗死时EDLF增加； 心肌梗死时 增加 心肌梗死时发生缺血后再灌注，产生大量自由基， ④ 心肌梗死时发生缺血后再灌注 ， 产生大量自由基 ， 引起钠泵损伤。 引起钠泵损伤。 钠泵位于细胞膜上， 钠泵位于细胞膜上 ， 而细胞膜又为最容易受自由基 攻击的部位之一。 攻击的部位之一。
第四节 Na＋泵与临床
一、Na+泵的结构 泵的结构 与功能 二、Na+泵活性的 泵活性的 调节物质 三、Na+泵与疾病 泵与疾病
一、Na+泵的结构 与功能 泵的结构
Na+ -K+泵分子是由两个 亚单位和一个或两个 亚单位所组 泵分子是由两个α亚单位和一个或两个 亚单位和一个或两个β亚单位所组 亚单位较大， 成。α亚单位较大，其两端分别露出细胞膜的外表面和内表 亚单位较大 其内侧端具有一个催化ATP的位点和 个与 +结合的位 的位点和3个与 面，其内侧端具有一个催化 的位点和 个与Na 比为3： 外侧端由2个与 结合的位点，通常转运Na 个与K 点，外侧端由 个与 +结合的位点，通常转运 +、K+比为 ： 2。 。 衰形成机制
心衰形成机制
心脏负荷增加和发生心力衰竭时，常常发生代偿性肥大，而 心脏负荷增加和发生心力衰竭时，常常发生代偿性肥大， 微血管数目不能相应增加，冠脉开口及大小分支不能相应扩张， 微血管数目不能相应增加，冠脉开口及大小分支不能相应扩张， 均可使心脏供血减少，营养物质供应相对不足， 均可使心脏供血减少，营养物质供应相对不足，导致能量供应 缺乏。 不仅是推动心脏收缩的动力， 缺乏。ATP不仅是推动心脏收缩的动力，也是维持钠泵活性所 不仅是推动心脏收缩的动力 必需。心力衰竭时ATP不足使钠泵活性降低 不足使钠泵活性降低， 必需。心力衰竭时ATP不足使钠泵活性降低，而后者又可以影 的分解， 响ATP的分解，能量供应进一步减少，加重心力衰竭的进展。 的分解 能量供应进一步减少，加重心力衰竭的进展。 在充血性心衰时，钠泵活性明显降低，同时伴有EDLF增加， 增加， 在充血性心衰时，钠泵活性明显降低，同时伴有 增加 细胞内K 降低， 增加。 细胞内 +、Mg2+降低，Na+、Ca2+增加。
所有活的细胞膜上都普遍存在钠钾（ 所有活的细胞膜上都普遍存在钠钾（Na+-K+） 泵的结构，简称钠（ 泵的结构，简称钠（Na+）泵，其作用是在耗能的 情况下逆离子浓度将细胞内的Na 移出膜外， 情况下逆离子浓度将细胞内的 +移出膜外，同时 将细胞外的K 移入膜内，因而保持膜内高K 将细胞外的 +移入膜内，因而保持膜内高 +和膜 外高Na+的不均匀分布。Na+泵正常活动是维持细 的不均匀分布。 外高 胞兴奋性、功能、代谢与形态正常化的重要条件。 胞兴奋性、功能、代谢与形态正常化的重要条件。 它的活动异常与多种疾病有关。不仅如此， 它的活动异常与多种疾病有关。不仅如此，它还 与临床用药（如强心药）有关。 与临床用药（如强心药）有关。
(二)内源性的物质 二 内源性的物质
实验与临床材料表明：体内存在内源性洋地黄样因子 实验与临床材料表明：体内存在内源性洋地黄样因子(EDLF) 和 哇巴 因样 因 称地 高辛 和哇 巴 因样因 子 (DLF) 。 EDLF 或 称地高辛 样免 疫反 应 因子 (EDIF)，在健康成人或某些病人体内都可以检测到它的存在， ，在健康成人或某些病人体内都可以检测到它的存在， 因为它与地高辛有相似的结构，故可与钠泵α亚基的洋地黄结 因为它与地高辛有相似的结构 ，故可与钠泵 亚基的洋地黄结 合位点结合而引起相互作用，产生与地高辛相似的效应， 合位点结合而引起相互作用，产生与地高辛相似的效应，其组 织来源很有可能是肾上腺皮质。DLF存在于哺乳动物中，其结 织来源很有可能是肾上腺皮质。 存在于哺乳动物中， 存在于哺乳动物中 构与哇巴因相似，能抑制Na 泵的活性， 构与哇巴因相似， 能抑制 + 泵的活性 ， 且在病理生理条件下 浓度增加，其组织来源还不清楚。 浓度增加，其组织来源还不清楚。 已有证据证明： 不仅是Na 泵的内源性调节物， 已有证据证明 ： EDIF不仅是 + 泵的内源性调节物 ， 而且 不仅是 与血管反应性联系在一起，即这些因子作为血管收缩剂， 与血管反应性联系在一起，即这些因子作为血管收缩剂，因而 涉及到某些高血压的病因学。 涉及到某些高血压的病因学。
三、Na+泵与疾病
(一)Na+泵与高血压 一 高血压病的主要病理基础之一是总外周阻力增加， 高血压病的主要病理基础之一是总外周阻力增加，是由 于血管平滑肌细胞内的Ca 浓度增加所导致的收缩张力增加。 于血管平滑肌细胞内的 2+浓度增加所导致的收缩张力增加。 有关细胞内Ca 增加原因，比较一致的看法是： 有关细胞内 2+增加原因，比较一致的看法是：摄入过多的 钠和肾脏排钠减少，以致血容量增加， 钠和肾脏排钠减少，以致血容量增加，刺激下丘脑释放钠泵 抑制因子，因其结构与洋地黄相似并具有交叉免疫活性， 抑制因子，因其结构与洋地黄相似并具有交叉免疫活性， 故 称为EDLF。该因子能 抑制钠泵并增加血管平滑肌细胞对钙 。 该因子能抑制钠泵并增加血管平滑肌细胞对钙 称为 的摄取及增加对缩血管物质的反应性。另外， 的摄取及增加对缩血管物质的反应性。另外，肾上腺素能神 经末梢突触前膜去甲肾上腺素的再摄取也是钠泵依赖性的， 经末梢突触前膜去甲肾上腺素的再摄取也是钠泵依赖性的， EDLF可以通过这一机制来抑制去甲肾上腺素的再摄取 ， 以 可以通过这一机制来抑制去甲肾上腺素的再摄取， 可以通过这一机制来抑制去甲肾上腺素的再摄取 致去甲肾上腺素聚积，作用与血管平滑肌细胞， 致去甲肾上腺素聚积，作用与血管平滑肌细胞，使之收缩张 力增加，使血压升高。 力增加，使血压升高。
早期心衰有三分之一的病人是单纯性舒张功能不全(舒张性 早期心衰有三分之一的病人是单纯性舒张功能不全 舒张性 心力衰竭)， 心力衰竭 ，而引起舒张功能障碍的重要原因可能是细胞内 Ca2+超负荷，这也可能与钠泵抑制有关。充血性心力衰竭病人 超负荷，这也可能与钠泵抑制有关。 不仅心肌的钠泵活性降低，骨骼肌细胞钠泵活性也下降。 不仅心肌的钠泵活性降低，骨骼肌细胞钠泵活性也下降。由于 钠泵活性降低， 跨膜梯度下降，于是Na 钠泵活性降低，使Na+跨膜梯度下降，于是 +-Ca2+交换与 Na+-H+交换亦随之减少，因而使细胞内 2+、H+积聚，细胞 交换亦随之减少，因而使细胞内Ca 积聚， 内pH降低，出现心力衰竭的早期疲劳现象，心衰病人突出特 降低， 降低 出现心力衰竭的早期疲劳现象， 征之一是运动耐量减低，心力储备降低。 征之一是运动耐量减低，心力储备降低。而在药物治疗血液动 力学改善之后，运动耐量仍不能很快恢复， 力学改善之后，运动耐量仍不能很快恢复，其原因可能和骨骼 肌细胞钠泵活性不能很快恢复有关。另外， 肌细胞钠泵活性不能很快恢复有关。另外，心衰时发生洋地黄 中毒也和钠泵过度抑制，细胞内 超负荷有关。 中毒也和钠泵过度抑制，细胞内Ca2+超负荷有关。总之钠泵活 性降低所导致的能量代谢障碍， 性降低所导致的能量代谢障碍，电解质紊乱及心脏舒缩功能障 碍可能是心力衰竭发病机制的重要环节。 碍可能是心力衰竭发病机制的重要环节。