神经系统病毒感染概论

神经病毒病的药物治疗
• 抑制病毒吸附和进入的药物
– 免疫球蛋白（ γ 球蛋白） – 可溶性CD4
• 抑制病毒脱壳的药物
– 金刚烷胺（Amantadine）及其衍生物金刚乙胺（Rimantadine）
• 抑制病毒组分生物合成的药物
– 无环鸟苷（Acycrovir，Zirovax）：
• 新生儿，10mg/kg，IV，8hr-1，连用10日。 • 6月龄以下新生儿，500mg/m2，IV，连用10日。 • 成人，10mg/kg，IV，8 8hr-1，连用14-21日。
朊病毒的概念：
本世纪60年代初期开始，围绕着神经系统变性性 疾病（如kuru、CJD）的病原学研究，在医学和生物学
界出现了一个全新的概念和研究领域，即朊病毒及其研
究。
按照Gadjusek的当时观点，神经系统病毒感染性 疾病分为三类：
⑴寻常病毒感染：急性病毒病，如疱疹病毒、肠道病毒、 虫媒病毒、逆转录病毒等引起的脑膜炎、脑炎、脑膜脑炎、脑干 脑炎、脊髓炎。
可能由于病毒引起的慢性病还有MS、ALS、Mollaret脑 膜炎和脑炎、Kozhevnikov病、Rasmussen病、Viluisk脑脊髓炎 和Borna病等。
Mollaret脑膜炎（复发性脑膜炎）和脑炎
这类疾病包括Mollaret脑膜炎、白塞病（Bechcet’s disease）和 葡萄膜大脑炎（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）。
Viluisk脑脊髓炎
本病是一种见于西伯利亚地区雅库特人（Jakut）的 进行性神经系统疾病（Goldfarb和Gedjusek，1972）。本 病主要侵犯青年人，好发于春季，急性起病，发热、头疼、 颈项强直、运动迟缓、肢体强直和构音障碍。多数呈慢性 进行性病程，表现为淡漠、嗜睡、痴呆等，少数发病后头 一个月死亡。病理学为坏死性脑脊髓炎。慢性病例为多灶 性溶解性损害，有胶质增生无炎症性变化，病变主要在灰 质。据推测致病因子可能缘于鼠的小核糖核酸病毒，但病 人中未发现抗该种病毒抗体（Lipton，1983；McLean， 1997） 。
神经系统病毒感染概论
1.概述
1.1病毒感染与神经系统疾病的关系
传统的中枢神经系统病毒性感染的概念 急性起病 数小时 ~ 数日内
死亡
严重神经功能障碍
后遗症
决定因素：病毒特性、宿主年龄和免疫状况
临床典型的急性神经病毒病：脑膜炎、脑炎、脊髓炎
以上三个疾病属于不同的病种，但也有重叠、交叉。
例如：Polio virus 和其他 enterovirus
⑵寻常病毒感染：慢病毒病，如SSPE、PML和与病毒感染 有关的免疫缺陷综合征（进行性风疹全脑炎、进行性麻疹脑炎、 进行性巨细胞病毒脑炎）。
⑶非寻常病毒（非寻常致病因子）传播：慢病毒病（如动 物的羊瘙痒病、牛海绵状脑病；人类kuru、CJD、GSS）。
Prusiner 关于朊病毒的学说：
•朊病毒（prion） 是一种不同于类病毒或病毒的传染性蛋
Coxsachie A 7、9、
肠 道
1-6、8、10、11 14、16-18、22、24
病 Coxsachie B 1-5
毒
6
ECHO 4、6、9、11、16、19、30
1-3、5、7、8、12-15、17、
18、20-25、27、31、32
流行性腮腺炎病毒
单纯疱疹病毒1型 淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒
1.2.4 与共济失调有关的病毒 以急性小脑炎最多见，相关病毒有Coxsachie病毒A组4、
9、23型，ECHO病毒 9 型和EB病毒。 1.2.5 与周围神经病有关的病毒
与GBS有关的病毒：CMV、HSV、EBV、VZV、 Coxsachie病毒A组：2、5、6、9、23 Coxsachie病毒B组：5 ECHO：6、9、22 腺病毒
Kozhevnikov病（ Kozhevnikov癫痫）：
表现为局灶性癫痫，故又称为持续性部分性癫痫 （epilepsia partialis continua）。 本病最初见于一俄罗斯青年 在脑炎后出现右下肢局灶性癫痫发作，并有进行性神经功能 损害。本病常见于西伯利亚地区，并常见于脑炎后，已在急 性脑炎病人致痫灶切除组织和脑脊液中分离出蜱传脑炎病毒。 本病属病毒持续性感染，病理学为慢性炎症性反应。
患瘙痒病的羊
羊瘙痒病相关纤 维的电镜形态
1.2病毒感染与急性中枢神经系统疾病的关系
1.2.1与急性脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎、脑病有关的病毒
虫媒病毒
疾病
地区
蚊传播
流行性乙型脑炎
马脑脊髓炎 东方脊髓炎 西方脊髓炎 委内瑞拉脊髓炎 圣路易斯脑炎 摩莱山谷脑炎 西尼罗脑（脊髓）炎 伊利乌斯脑（脊髓）炎 加利福尼亚脑（脊髓）炎
疱疹病毒
疾病
地区
单纯疱疹病毒1型（HSV-1）
脑炎
全球
带状疱疹病毒（VZV）
百度文库
脑炎
全球
巨细胞病毒（CMV）
脑病
全球
EB病毒
脑膜脑炎
全球
猿猴病毒
脑脊髓炎
全球
粘、副粘病毒
疾病
地区
流感病毒A 麻疹病毒 流腮病毒
脑膜脑炎 脑炎、SSPE 脑膜脑炎
全球 全球 全球
1.2病毒感染与急性中枢神经系统疾病的关 系
1.2.1与急性脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎、脑病有关的病毒
– 更昔洛韦（Ganciclovir，DHPG），5mg/kg，IV，Bid，14~21天，后 改为5~6mg/kg/d，5~7日。
– 膦甲酸钠（Forcarnet sodium，可耐）
• 干扰素及其诱生剂
白颗粒（Proteinaceous infectious particles）。
•PrP（prion protein-resistant protein），朊病毒蛋白、朊蛋 白、蛋白酶抗性蛋白。
•PrPC（a cellular isoform of PrP），是由人第20号染色体 编码的糖蛋白，分子量33~35kD，见于神经细胞和胶质细 胞表面，功能不明。
淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 腺病毒7a型 痘病毒 狂犬病病毒 风疹病毒 逆转录病毒
HTLV-I HTLV-II HIV
脑膜脑炎 脑膜脑炎 脑膜脑炎 脑炎 脑炎
脑炎、脊髓病 脊髓病（？） AIDS痴呆综合征
1.2病毒感染与急性中枢神经系统疾病的关系
1.2.2 与无菌性脑膜炎有关的病毒
病
毒
Polio virus I、II、III
肠道病毒
疾病
地区
脊髓灰质炎病毒1、2、3型
柯萨奇病毒 A组：2、4、7、9、10、23 2、7、9、23
脑膜炎、脊髓炎、 脑炎
脑膜脑炎 脊髓炎
几近消灭
全球 全球
B组：1、2、3、4、5、6 2、3、4、5
脑膜脑炎 脊髓炎
全球 全球
1.2病毒感染与急性中枢神经系统疾病的关 系
1.2.1与急性脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎、脑病有关的病毒
HIV
无菌性脑膜炎
流行、散发 散发 流行、散发 流行、散发 流行、散发 散发 流行、散发 散发 散发 散发 散发 散发 散发
1.2病毒感染与急性中枢神经系统疾病的关系
1.2.3 与迟缓性瘫痪有关的病毒
病
毒
型
别
肠 道 病 毒
虫媒 病毒 其他 病毒
Polio virus
I、II、III
Coxsachie
Mollaret脑膜炎首先由Mollaret（1977）描述，病因 未明。最近，Tedder（1994）和Monteyne（1996）在多例 本病病人的内皮细胞中分离出HSV-2，但内皮细胞来源不 明。
白塞病的病因学研究曾高度怀疑病毒感染，但迄今 未明。
葡萄膜大脑炎的特征是皮肤和毛发色素脱失、虹膜 睫状体炎或渗出性视网膜脱离、感觉性耳聋和脑膜炎。曾 报告在鸡胚、兔和小鼠和HeLa细胞中发现病毒，但病原 体特征性不明确，并不能重复。1996年Bassili报告在患者 玻璃体中检测到EB病毒序列，但意义不明。
与Bell麻痹有关病毒：HSV、VZV
1.3病毒感染与慢性神经系统疾病的关系
许多慢性中枢神经系统疾病表现为炎症性、脱髓鞘性病 变，这是一类自家免疫性疾病，而病毒感染在这类疾病中起作 用。例如，SSPE、PML、进行性风疹全脑炎、进行性麻疹脑 炎、进行性巨细胞病毒脑炎等。
朊病毒病是另一类慢性变性病，目前归类于可传播性海 绵样脑病（TSEs）。
Rasmessen病：
在北美洲伴有局灶性难治性癫痫的慢性脑炎突 出称之为Rasmessen病。大部分病人为儿童，其中少数 患儿有过急性脑炎病史。未能从病人致痫灶切除组织 和脑脊液中分离出病毒，但找到EBV和CMV DNA序 列（Walter和Renella，1989；Power，1990）。最近研究发现 某些病人存在抗谷氨酸受体GluR3。本病使用血浆置 换疗法和类固醇激素有效（Andrews，1996；Krauss， 1996）。因此推测本病可能是自家免疫机制。
Borna病
Borna病是一种动物的病毒性传染病，见于马、绵 羊、牛、猫和鸵鸟。已在人类血清中发现抗本病毒抗体， 因此怀疑该病毒与CNS的急性和慢性炎症性疾病有关 （Bode，1992），后来又在患抑郁症、慢性强迫观念和 行为障碍患者外周血单核细胞中分离到该病毒（Bode， 1996）。
Borna病毒是非节段性负股RNA病毒，其基因组在 宿主细胞中复制和转录具有独特性，因此迄今该病毒尚 未归类，有可能成为一种新病毒科的原型（Brises，1994； Schneemann，1995）。在马实验性感染可造成急性致死 性脑炎，而其他动物（包括非人类的灵长类）可造成持 续性感染，其临床表现为行为异常。
日本、中国、东南亚 西太平洋 美洲东西部、中南美洲
``
``
`` 美洲 澳洲、新几内亚 非洲、中东、印度 中南美洲 北美洲
蜱传播
远东春夏季脑（脊髓）炎 中欧远东春夏季脑（脊髓）炎 羊跳跃病（脑脊髓炎）
亚洲 欧洲 美国
1.2病毒感染与急性中枢神经系统疾病的关系
1.2.1与急性脑炎、脑膜脑炎、脑脊髓炎、脑病有关的病毒
•PrPSc（a scrapie isoform of PrP），是在羊瘙痒病中发现 的蛋白，是PrP的异构体，分子量27~30kD，具有很强的 抵抗蛋白酶水解能力，高度热稳定性，有直接致病性， 构成感染源，即朊病毒，引起人畜共患的可传播性海绵 状脑病（transmissible spongiform encephalopathy,TSE)。
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1 脑、脊髓病损 急性进展性瘫痪
无菌性脑膜炎
无瘫痪（自限性）
免疫抑制的个体 进行性全脑炎、脑病
慢性进行性病毒病
病毒不仅造成急性、自限性神经系统疾病，也可 以引起迁延数月至数年，并最终导致死亡的慢性进行性 疾病。
许多病毒具有在人体内持续存留数月、数年、甚 至数十年的独特生物学特性，同时宿主虽有病毒持续感 染，但并不发病。
A：2、7、9、23
B：2-5
ECHO
1、2、4、6、7、9、11-14、16、18、30
登革热病毒、St.Louis脑炎病毒、Murray山谷脑炎病毒、
马脑脊髓炎病毒（东方、西方、委内瑞拉）、羊跳跃病
腮腺炎病毒 腺病毒 单纯疱疹病毒
水痘-带状疱疹病毒 LCMV HIV
1.2病毒感染与急性中枢神经系统疾病的关系
持续性感染（潜伏性感染）的分类：根据受染个 体的病程、细胞培养和动物实验中病毒与宿主之间的相 互作用，现通常分为三类：
•潜伏性感染（HSV、VZV、CMV）
•慢性感染（缺损型麻疹病毒、多瘤病毒、LCMV、HIV）
•朊病毒（prion）感染 （慢病毒、slow virus， 慢感染、 slow infection）