稳定性指导原则
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化学药物稳定性研究指导原则 （原料药和制剂）
目
录
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稳定性概述 稳定性研究的基本要求 原料药的稳定性
制剂的稳定性
稳定性概述
定义：稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。 目的：通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、 湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律。为药品的处方、工 艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 适用范围：新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请。
原料药的稳定性研究
影响因素试验 ：
目的：①了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工 艺筛
选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。 ② 同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还 可为分析方法的选择提供依据。 处理方法：可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或 培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm 厚薄层。 高温试验：供试品开口放置在洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和 第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。如供试品含量低于规定 限度（质量发生显著变化），则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著 变化，则不必进行40℃试验。
稳定性承诺： 如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳 定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验 ，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。 申报注册批次加速试验质量发生了显著变化需进行中间条件试验，承诺批次可进 行中间条件试验，也可进行加速试验；然而，如果承诺批次加速试验质量发生了 显著变化，还需进行中间条件试验。
原料药的稳定性研究
光照试验：供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内于照度 为 4500lx±500 lx 的条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样按稳定性重点 考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳 定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必 要的分析。 “影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定 性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感，主要的降解途径及降解产物， 并据此为进一步验证所用分析方法的专属性。（最新指导原则）” 考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势 设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等（最新指导原 则）。
药物制剂的稳定性研究
影响因素试验 ：
目的：考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。
高温、高湿、光照条件同原料药。 加速试验：条件同原料药 目的：1）通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为处方设计、 工改进、包装设计、运输、贮存提供必要的依据。 2）乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡 腾片 及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的条件进行 试验。 3）对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液 袋，塑料按剖，眼用制剂容器等，则应在40℃±2℃、RH25％±5％的条 件下进行。
稳定性研究的基本要求
包 装：应与上市产品一致。（加速试验和长期试验）
分析方法：采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法，并对方法进行验 证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视 降解产物的检查。 稳定性承诺：在品种获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产 验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
原料药的稳定性研究
长期试验： 在接近药物的实际贮存条件下进行。 目的：是为制定药物的有效期提供依据。 基本要求：1）在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月， 或在温 度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12 个月，分 别0、3 、6 、9 、12 月取样按稳定性重点考察项目进行检测。 12 个月以后，仍需继续考察，分别于18 个月、24 个月、36 个月，取样 进行检测。将结果与0 月比较，以确定药物的有效期。 2）温度特别敏感的药物，可在 6℃±2℃的条件下放置12个月 ，12 个月以后，仍需继续考察，以确定药物在低温贮存条件下的有效期。 3）标签：注明原料药的贮藏条件；对不能冷冻的原料药应有特殊的 说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述：注 明有效期和失效日期（最新指导原则）。
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原料药的稳定性研究
高湿试验：置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，在第5 天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5% 以上，则应在25℃、RH75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以 下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
恒湿条件：可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液 来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60℃， RH75％±1 ％）或KNO3饱和溶液（25℃，RH92.5％）。 引湿性条件： 氯化铵或硫酸铵饱和溶液（25℃，RH80％ ±2％）
药物制剂的稳定性研究
对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂，还应考虑进行低温或冻融 试验。低温试验和冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于2 ～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。冻融试验的每次循环是先于20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。
加速及长期试验的放置条件
药物制剂的稳定性研究
长期试验：条件同原料药
目的：为制订药物的有效期提供依据。 对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度25℃±2℃、相对湿度 RH45％±5％或温度30℃±2℃、相对湿度RH35％±5％的条件下进行 试验。 光稳定性试验：考察样品对光的稳定性。 至少采用1个申报注册批次的样品进行试验。如果1个批次样品的研究结果尚 不能确认其对光稳定或者不稳定，则应加试2个批次的样品进行试验。 有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂的 直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应证明其使用时的光稳 定性试验。也可根据制剂的使用方式，自行考虑设计并进行光稳定性试验。
原料药的稳定性研究
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定 性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感，主要的降解途径及降解产物， 并据此为进一步验证所用分析方法的专属性。（最新指导原则） 考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势 设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等（最新指导原 则）。
原料药的稳定性研究
加速试验 目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包 装、运输、贮存提供必要的依据。 基本要求:1）供试品要求三批，按市售包装，在温度 40℃±2℃、相对湿度 75%±5%的条件下放置 6 个月。 2）在试验期间第1 、2 、3 、6 月末分别取样一次，按稳定性重点考察项 目检测。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试 验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中 间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月（2010年 版药典为6个月)，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个 时间点（如0、6、9、12月）。 3）对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存，此种药物 的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时 间也为6 个月。
稳定性研究的基本要求
实验内容：影响因素试验：一批原料药或一批制剂进行。如试验结果不明确，则 应加试2个批次样品。 加速试验：三批样品进行。 长期试验：三批样品进行。
生产规模：原料药供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺 路线、方法、步骤应与大生产一致，原料药的批量达到中试规模。 药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一 致。（片剂、胶囊应至少为10000个制剂单位，大体积包装的制剂 （如静脉输液等）的批量至少应为稳定性试验所需总量的10倍。特殊 品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定。 质量标准：与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
研究项目 放置条件 25℃±2℃/60%RH±5%RH 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH 30℃±2℃/65%RH±5%RH 40℃±2℃/75%RH±5%RH 申报数据涵盖的
最短时间
长期试验 中间试验 加速试验 新制剂12个
分析方法及可接受限度： 稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受限度应 符合安全、有效及质量可控的要求。
化学药物稳定性研究指导原则 （原料药和制剂）
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稳定性概述 稳定性研究的基本要求 原料药的稳定性
制剂的稳定性
稳定性概述
定义：稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。 目的：通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、 湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律。为药品的处方、工 艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 适用范围：新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请。
原料药的稳定性研究
影响因素试验 ：
目的：①了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工 艺筛
选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。 ② 同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还 可为分析方法的选择提供依据。 处理方法：可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或 培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm 厚薄层。 高温试验：供试品开口放置在洁净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和 第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。如供试品含量低于规定 限度（质量发生显著变化），则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著 变化，则不必进行40℃试验。
稳定性承诺： 如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳 定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验 ，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。 申报注册批次加速试验质量发生了显著变化需进行中间条件试验，承诺批次可进 行中间条件试验，也可进行加速试验；然而，如果承诺批次加速试验质量发生了 显著变化，还需进行中间条件试验。
原料药的稳定性研究
光照试验：供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内于照度 为 4500lx±500 lx 的条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样按稳定性重点 考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳 定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必 要的分析。 “影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定 性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感，主要的降解途径及降解产物， 并据此为进一步验证所用分析方法的专属性。（最新指导原则）” 考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势 设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等（最新指导原 则）。
药物制剂的稳定性研究
影响因素试验 ：
目的：考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。
高温、高湿、光照条件同原料药。 加速试验：条件同原料药 目的：1）通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为处方设计、 工改进、包装设计、运输、贮存提供必要的依据。 2）乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡 腾片 及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的条件进行 试验。 3）对于包装在半透性容器中的药物制剂，例如低密度聚乙烯制备的输液 袋，塑料按剖，眼用制剂容器等，则应在40℃±2℃、RH25％±5％的条 件下进行。
稳定性研究的基本要求
包 装：应与上市产品一致。（加速试验和长期试验）
分析方法：采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法，并对方法进行验 证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视 降解产物的检查。 稳定性承诺：在品种获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产 验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
原料药的稳定性研究
长期试验： 在接近药物的实际贮存条件下进行。 目的：是为制定药物的有效期提供依据。 基本要求：1）在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月， 或在温 度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置12 个月，分 别0、3 、6 、9 、12 月取样按稳定性重点考察项目进行检测。 12 个月以后，仍需继续考察，分别于18 个月、24 个月、36 个月，取样 进行检测。将结果与0 月比较，以确定药物的有效期。 2）温度特别敏感的药物，可在 6℃±2℃的条件下放置12个月 ，12 个月以后，仍需继续考察，以确定药物在低温贮存条件下的有效期。 3）标签：注明原料药的贮藏条件；对不能冷冻的原料药应有特殊的 说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述：注 明有效期和失效日期（最新指导原则）。
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原料药的稳定性研究
高湿试验：置恒湿密闭容器中，于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，在第5 天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5% 以上，则应在25℃、RH75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以 下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
恒湿条件：可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液 来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60℃， RH75％±1 ％）或KNO3饱和溶液（25℃，RH92.5％）。 引湿性条件： 氯化铵或硫酸铵饱和溶液（25℃，RH80％ ±2％）
药物制剂的稳定性研究
对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂，还应考虑进行低温或冻融 试验。低温试验和冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于2 ～8℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。冻融试验的每次循环是先于20～-10℃放置2天，再在40℃放置2天，取样检测。
加速及长期试验的放置条件
药物制剂的稳定性研究
长期试验：条件同原料药
目的：为制订药物的有效期提供依据。 对于包装在半透性容器中的药物制剂，则应在温度25℃±2℃、相对湿度 RH45％±5％或温度30℃±2℃、相对湿度RH35％±5％的条件下进行 试验。 光稳定性试验：考察样品对光的稳定性。 至少采用1个申报注册批次的样品进行试验。如果1个批次样品的研究结果尚 不能确认其对光稳定或者不稳定，则应加试2个批次的样品进行试验。 有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂的 直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应证明其使用时的光稳 定性试验。也可根据制剂的使用方式，自行考虑设计并进行光稳定性试验。
原料药的稳定性研究
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定 性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感，主要的降解途径及降解产物， 并据此为进一步验证所用分析方法的专属性。（最新指导原则） 考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势 设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等（最新指导原 则）。
原料药的稳定性研究
加速试验 目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计、包 装、运输、贮存提供必要的依据。 基本要求:1）供试品要求三批，按市售包装，在温度 40℃±2℃、相对湿度 75%±5%的条件下放置 6 个月。 2）在试验期间第1 、2 、3 、6 月末分别取样一次，按稳定性重点考察项 目检测。如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试 验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中 间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月（2010年 版药典为6个月)，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个 时间点（如0、6、9、12月）。 3）对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存，此种药物 的加速试验，可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时 间也为6 个月。
稳定性研究的基本要求
实验内容：影响因素试验：一批原料药或一批制剂进行。如试验结果不明确，则 应加试2个批次样品。 加速试验：三批样品进行。 长期试验：三批样品进行。
生产规模：原料药供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺 路线、方法、步骤应与大生产一致，原料药的批量达到中试规模。 药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一 致。（片剂、胶囊应至少为10000个制剂单位，大体积包装的制剂 （如静脉输液等）的批量至少应为稳定性试验所需总量的10倍。特殊 品种、特殊剂型所需数量，视具体情况而定。 质量标准：与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
研究项目 放置条件 25℃±2℃/60%RH±5%RH 或 30℃±2℃/65%RH±5%RH 30℃±2℃/65%RH±5%RH 40℃±2℃/75%RH±5%RH 申报数据涵盖的
最短时间
长期试验 中间试验 加速试验 新制剂12个
分析方法及可接受限度： 稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受限度应 符合安全、有效及质量可控的要求。