万古霉素临床应用简述

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万古霉素的药物相互作用
• 不得合用
– 氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等 碱性药物合并输注
– 利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物 – 二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药
物
• 由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与 雷库溴铵等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量
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临床应用
• 呼吸系统感染 • 中枢神经系统感染 • 血流感染 • 肿瘤患者中性粒细胞(ANC)缺乏伴发热 • 骨关节感染 • 感染性心内膜炎(IE) • 皮肤及软组织感染 • 艰难梭菌感染
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万古霉素——三环糖肽类抗生素
有一定抗生素后效应的时间依赖 性抗菌药
（在各组织中浓度高低顺序：肾>血>肺>胃>肠>脾>心>
肝>胆汁>脑）
• 表观分布容积：0.2-1.25L/kg • 脑膜无炎症：0-4mg/L • 脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L
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万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程
• 代谢[M]
• 体内基本不代谢
• 消除[E]
• 肾清除率为1.09～1.37mL/(kg•min) • 90%以原型经肾清除，微量经胆汁清除 • 普通血透与腹透均不能清除
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耐万古霉素肠球菌(VRE)
肠球菌在使用万古霉素治疗过程中，其自身代谢 和结构发生改变，使细菌万古霉素敏感性下降， 甚至出现敏感性完全丧失，即为临床的VRE感染。
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美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治1疗5 指南
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万古霉素的给药剂量
肾功能正常患者（MIC≤1mg/L）： 15～20mg/kg，静脉滴注每12h一次 即成人常用量为1g，每12h给药1次
患者病情严重时，可考虑给予25～30mg/kg负荷 剂量（根据实际体重），使其尽快达到有效谷浓 度。
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肾功能不全患者：
肌酐清除率(mL/min)=(140-年龄)×体重(kg)／(血肌酐值×K)
当血肌酐单位为mmol/L，K＝0.81： 肌酐清除率(mL/min)=(140-年龄)*体重(kg)／(血肌酐值×0.81)
=(140-年龄)*体重(kg)*1.234／(血肌酐值)
当血肌酐单位为mg/dL，K＝72： 肌酐清除率(mL/min)=(140-年龄)*体重(kg)／(血肌酐值×72)
(3)合用其他耳、肾毒性药物（利尿药、氨基糖苷类 抗菌药物）的患者。
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万古霉素的血药浓度监测方法
• 首次监测血药浓度：宜同时监测血药峰、谷浓度 之后如需连续监测：可仅监测谷浓度
（IDSA《MRSA指南》指出主要监测血药谷浓度）
• 治疗浓度范围：谷浓度10～20 mg·L-1
• 3-4个维持剂量：在下一次给药前采集血样，监测 血清谷浓度
[3]肖永红.美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要 点[J].中国医学前沿杂志,2019,3(2):53-57.
[4]耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色 葡萄球菌感染防治专家共识2019年更新版[J].中华实验和临床感染病 杂志,2019,5(3):372-384.
• 还具有一定损伤细菌细胞膜和抑制细菌RNA合成 的作用。
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万古霉素的抗菌谱
万古霉素对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和 表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎链球 菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用。 艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万 古霉素高度敏感。芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌 、乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、 乳酸杆菌和李斯特菌常对万古霉素敏感。 所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉 素天然耐药。
=(140-年龄)*体重(kg)*0.0139／(血肌酐值)
女性患者上述计算结果再乘以0.85；
肥胖患者需要把体重换算为理想体重进行计算。
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万古霉素的给药剂量调整
表l 不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐
肾功能不全
正常 轻度 中度 重度
肌酐清除率 /mL·min
≥50 20～50 10～19
当血药浓度大于80mg·L-1方会产生耳毒性。
随着药物纯度提高及用药的合理化，耳毒性已经 非常罕见。
万古霉素单药治疗的患者不推荐监测耳毒性。
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万古霉素的不良反应
• 红人综合征
表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良
反应，严重者可能导致患者喘憋、呼吸困难、血 管神经性水肿、血压下降等，主要源于药物导致 肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关。
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金黄色葡萄球菌（S.aureas）
是一种重要的致病 菌，为球型，显微 镜下排列成葡萄串 状，无芽孢、无鞭 毛，大多数无荚膜， 是凝固酶阳性的葡 萄球菌。
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形态与染色
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培养
对营养要求不高，普通培养基上生长良好， 菌落呈金黄色。
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耐万古霉素的金黄色葡萄球菌
临床与实验室标准学会（CLSI）2019的定义 ：
• VSSA 金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC≤2mg/L为敏感
• VISA MIC 4～8mg/L为万古霉素中介
• VRSA
MIC≧16mg/L为万古霉素耐药
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万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程
• 吸收(生物利用度) [A]
• 腹腔注射：38% • 口服：几乎不吸收
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万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程
• 分布[D]
• 蛋白结合率：30%-55% • 各体液分布广泛(除脑脊液外)，包括胸腔液、心 包液、腹水、滑膜液、尿液等。
• 万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原 时间，增大出血危险，万古霉素使华法林 作用增强45%
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参考文献
[1]万古霉素临床应用中国专家共识(2019版),中国新药与临床杂志 ,2019,30(8):561-573.
[2] Catherine Liu,Arnold Bayer,Sara,et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children:Executive Summary.
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社区相关性MRSA （community-associatied MRSA,CA-MRSA）
是从门诊、住院48小时内的患者中分离到的一种 新型MRSA菌株。这些患者既往无MRSA感染和定植 史，无留置导管或经皮肤的医疗装置，无手术、 血液透析史，1年内未曾住入医院、疗养院及养老 院。
[5] 耐万古霉素肠球菌感染防治专家委员会.耐万古霉素肠球菌感染防治 专家共识[J].中华实验和临床感染病杂志,2019,4(2):224-231.
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耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA）
含有mecA基因或者苯唑西 林最低抑菌浓度（MIC） ≥2ug/ml的金黄色葡萄球 菌菌株。
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医疗机构相关性MRSA （healthcare-associatied MRSA,HA-MRSA）
指在接触过医疗机构的个体间相互传播的MRSA菌株 。
— 抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间 (T>MIC)有关
— 最佳杀菌浓度为3～5倍MIC
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• 万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10～20 mg·L-1，至少要保持在10 mg·L-1以上，以避免发 生耐药。
• 对复杂性感染，包括由MRS引起心内膜炎、骨髓
炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药 谷浓度应达到15～20 mg·L-1，以保证达到治疗目 标和提高临床有效率。
万古霉素导致红人综合征与药物纯度和输注速率
有关，5mg/mL静脉输注至少滴注1h，或最大输注 速率应<10mg/min。
当单次剂量超过1g（即1.5或2g)时，输液
时间需延长至1.5～2h，但无需采用持续静
脉输注给药方式。
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万古霉素的不良反应
• 其他不良反应还包括：
胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小 板减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增加等。
美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南（IDSA《MRSA指南 》）
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万古霉素药动学
类型 血药浓度变化
1g滴注1h，多次给药
平均峰浓度 结束后2h 结束后11h 0.5g滴注1h，多次给药
平均峰浓度 结束后2h 结束后6h
浓度（mg/L）
63 23 8
49 19 6
• 透析患者：血药浓度监测宜在透析结束后 6h进行
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万古霉素的不良反应
• 肾损害 • 耳毒性 • 红人综合征 • 其他
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万古霉素的不良反应
• 肾损害
间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎） 肾毒性 肾功能损害
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万古霉素的不良反应
• 耳毒性：与药物纯度和血药浓度有关
万古霉素的血药浓度监测
“密西西比污泥”
现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品 – 万古霉素β含量不低于95%
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万古霉素的血药浓度监测
建议常规作TDM适应证患者为： (1)推荐应用大剂量万古霉素来维持其血药谷浓度在
15～20mg·L-1并且长疗程的患wk.baidu.com；
(2)肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者；
＜10
万古霉素给药间歇 间歇性血液透析 血液滤过
1g，q12h 0.5g，q12～24h 0.5g，q24～48h
O.5g，q48～96h
一般4～7d给 药lg，并结 合血药浓度 调整给药方 案
一般q24～ 48h给药 0.5g，并 结合血药 浓凋整给 药方案
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万古霉素临床应用中国专家共识(228019版)
可在医院内发病，也可在社区内发病
医院发病（hospital-onset）是指患者入院48小时 后，从正常无菌部位分离出MRSA，不论这些患者是 否有医院获得性感染的危险因素。
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社区发病（community-onset）需具备下列至少一 项医疗机构相关感染的危险因素： （1）入院时存在侵入性检查或治疗 （2）有MRSA定植或感染病史 （3）在1年内有住院、手术、透析，或住在长期护 理机构（养老院等）
“东方链霉菌”产生的活性成分(1956年)， FDA批准使用(1958年)
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万古霉素的作用机制
• 对多种革兰阳性菌有杀菌活性
• 直接与细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端D-丙胺酰D-丙氨酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用， 干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞 壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果。