双特异性抗体最新研究进展
药典标准基于SPR技术的双特异性抗体检测精选全文完整版
药典标准基于SPR技术的双特异性抗体检测双特异性抗体是什么？双特异性抗体有别于单克隆抗体，能够同时与两个抗原表位结合，从⽽激发具有导向性的免疫反应，在肿瘤的免疫治疗中具有⼴阔的应⽤前景。
⽬前，有100多种双特异性抗体药物处于临床研究阶段。
如安进公司的已上市双特异性抗体blinatumomab，该款双抗能够同时结合CD3和CD19分⼦，结合效应细胞和靶细胞。
还有Trion Pharma公司开发的Catumaxomab双特异性抗体，能够同时结合EpCAM和CD3，在恶性腹⽔适应症领域获批上市。
罗⽒公司也在双特异性抗体领域布局，开发了能够同时结合Ang-2和VEGF的双特异性抗体。
⽽SPR技术作为抗体领域分⼦互作的“⾦标准”和FDA收录技术，⾃然成为了罗⽒双特异性抗体研发⼯具的⾸选。
2015年，罗⽒基于SPR分析平台的双特异性抗体研究成果发表在Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 上。
⽂中详细介绍了罗⽒采⽤SPR技术在基于USP1032和USP1034法规要求下的双特异性抗体质量评定中的应⽤，如活性浓度定量和热稳定性检测等。
⾸先，罗⽒科学家介绍了SPR技术在双特异性抗体研究中的实验设计。
为了更好的研究抗体活性，需要将2个结合反应的信号在⼀个实验中完成。
作者将VEGF作为配体固定在CM5芯⽚表⾯，之后结合CrossMab双特异性抗体，最后流过Ang-2。
VEGF的结合信号由图中R1表⽰，Ang-2的结合信号由R2表⽰。
之后，作者保持VEGF的偶联⽔平和Ang-2的进样浓度不变，进样不同浓度（0.35ug/Ml-30ug/mL）的CrossMab，以R2 vs 抗体浓度作出了标准曲线。
随后，作者基于USP1034进⾏了平⾏线模型分析（Parallel Line Model）和斜率⽐模型分析（slope-ratio model），线性区间分别为1.2-4ug/mL和0.5-1.8ug/mL。
双抗体夹心法原理
双抗体夹心法原理双抗体夹心法，也称为双特异性抗体结合（bispecific antibody sandwich method），是一种生物医学研究和临床应用中常用的技术手段。
它利用双特异性抗体能够同时结合两个不同抗原的特性，实现对细胞表面的目标分子的高效识别和定位。
本文将介绍双抗体夹心法的原理及其应用。
一、双抗体夹心法的原理概述双抗体夹心法原理基于单克隆抗体的特异性识别和结合，利用两个不同的单克隆抗体分别与两个不同的抗原结合，形成一个夹心结构，从而实现对目标分子的高效定位。
双抗体夹心法相较于传统的单克隆抗体法具有更强的特异性和高效性。
二、双抗体夹心法的工作原理双抗体夹心法的工作原理可以概括为以下几个步骤：1.制备双特异性抗体：首先，需要根据目标分子的特性和结构，设计并合成具有双特异性的抗体（例如，IgG1/2抗体）。
这种抗体一般由两个单克隆抗体的结合部分构成，通过基因工程技术将两个单克隆抗体的DNA片段融合，形成一个新的融合抗体。
2.融合抗体的表达和纯化：将融合抗体的DNA片段导入到特定的表达宿主细胞中，通过培养和表达，使融合抗体得以表达出来。
随后，通过一系列的纯化步骤，如离心、层析、过滤等，得到纯化的融合抗体。
3.双抗体的结合与识别：将纯化的融合抗体与目标分子进行混合，并保持一定的时间，使融合抗体与目标分子发生特异性结合。
由于融合抗体具有两个抗原结合部分，可同时与两个不同的目标分子结合，从而形成一个夹心结构。
4.检测体系的建立：为了定量检测目标分子的存在量，需要建立相应的检测体系。
一般常见的检测体系有酶联免疫吸附测定法（ELISA）、放射性测定法（RIA）等。
通过这些检测方法，可以快速、准确地测定融合抗体与目标分子的结合情况。
三、双抗体夹心法的应用双抗体夹心法由于其高效性和特异性，在生物医学研究和临床应用中得到广泛的应用。
以下是一些常见的应用领域：1.肿瘤治疗：利用双抗体夹心法的特点，可以设计并合成具有双靶向功能的抗体药物，如具有同时识别肿瘤细胞和免疫细胞的抗体。
双特异性抗体的应用
双特异性抗体的应用
金永柱;蒋作君
【期刊名称】《国际医学寄生虫病杂志》
【年(卷),期】2001(028)003
【摘要】本文介绍了双特异性抗体在肿瘤的治疗与诊断、治疗血栓性疾病及免疫分析等方面的应用进展.
【总页数】4页(P108-111)
【作者】金永柱;蒋作君
【作者单位】安徽医科大学病原生物学教研室;安徽医科大学病原生物学教研室【正文语种】中文
【中图分类】R392.11
【相关文献】
1.双特异性抗体的临床应用进展(文献综述) [J], 肖创清;黄志红
2.双特异性抗体潜在临床应用的研究进展 [J], 吴智明;张林;李楠
3.双特异性抗体药物应用进展 [J], 李耿;刘晓志;王志明;高健
4.高通量筛选技术在双特异性抗体纯化工艺开发中的应用 [J], 朱健; 卜英悦; 朱菁
5.双特异性抗体及其在肿瘤治疗中的应用 [J], 张欣;张春明
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提高双特异性抗体生产和质量的策略
提⾼双特异性抗体⽣产和质量的策略2020-06-12 12:49：双特异性抗体可以同时靶向两种不同的抗原，其结构多样性的快速发展产⽣了⼤量新摘要摘要：颖的双特异性抗体⽀架，并提供了巨⼤的功能多样性。
⽬前医药研发中最常⽤的两种形式的双特异性抗体是基于单链可变⽚段（ scFv ）的抗体（⽆Fc⽚段）和全长IgG样不对称抗体。
与传统的单克隆抗体不同，双特异性抗体的数量，质量和稳定性等都阻碍了其更⼴泛的临床应⽤。
其在设计，⽣产和质量⽅⾯的最新类型，描述了其在研设计，⽣产和质量⽅⾯的最新研这两种主要的双特异性抗体抗体类型，描述了本⽂基于本⽂基于这两种主要的双特异性和性能提升的策略。
究进展进展和性能提升的策略1.抗体概述1.1抗体的肿瘤治疗机理：通过靶向在肿瘤细胞上过度表达或独特表达的表⾯抗原，单克隆抗体已成功⽤作癌症治机理疗剂。
基于抗体的癌症免疫疗法的功效主要涉及以下两个因素：（ 1 ）阻断或结合因⼦激活的细胞死亡，或通过抑制癌症细胞信号通路的激活以导致肿瘤细胞死亡。
例如，曲妥珠单抗靶向乳腺癌和胃癌细胞中的 HER2 受体，以抑制其增殖和存活，西妥昔单抗抑制结肠直肠癌和肺癌中的表⽪⽣长因⼦受体（ EGFR ）;（2）通过免疫细胞上的Fc受体（FcR）与抗体的Fc⽚段结合产⽣的免疫效应⼦功能诱导肿瘤靶细胞死亡，如F ig .1b 所⽰的抗体依赖性细胞毒性（ADCC ），补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬作⽤（ADCP）。
缺陷：传统抗体治疗的⼀个主要缺点是肿瘤的渗透率和保留率低。
许多针对肿瘤特异性抗原的缺陷治疗性 mAb ⼤多保留在⾎液循环中，通常只有 20 %的给药剂量与实体瘤的表⾯蛋⽩相互作⽤。
此外，⼤多数 mAb 起到阻⽌⽣长因⼦与其受体结合的作⽤，但是通常由于患者的免疫应答不⾜（尤其是重新激活 T 细胞以破坏肿瘤）⽽⽆法诱导肿瘤的凋亡。
1.2基本结构双特异性抗体：双特异性抗体可以同时靶向两种不同的抗原，例如同时结合肿瘤细胞受体和募双特异性抗体集细胞毒性免疫细胞。
双特异性抗体发展历程、开发进展及市场规模分析
Genentech, Roche, Chugai Regeneron Roche Genmab
IGM Biosciences Xencor
CD3
CD20
CD3
CD20
CD3
CD20
CD3
CD20
CD3
CD20
CD3
CD20
是
Phase III 尚未招募
双抗发展历史、趋势和开发进展
1
双抗发展历史
2
全球药企积极布局双抗，在研项目数量逐年增长
• 近十年来，全球每年新开的双抗临床试验数量逐年增加，目前正处于双抗药物研发的快速发展阶段。不完全统计，目前全球131个双抗 药物处于国际多中心临床阶段。
• 从适应症来看，目前处于临床阶段的药物，88%布局肿瘤领域，其中实体肿瘤占比59%，血液瘤占比29%；其次是自体免疫疾病，占比8%； 从靶向的细胞类型上来看，细胞毒性效应细胞重定向抗体占比过半数（详见后面双抗目录）；从是否有Fc段来看，78%是有Fc段的双抗。
靶点1
CD3 CD3 CD3 CD3 CD3 CD3
靶点2 是否含Fc段 临床进展 状态
BCMA BCMA BCMA BCMA BCMA BCMA
是
Phase II 招募中
是
Phase I/II 招募中
否
Phase I 招募完成
是
Phase I 招募中
是
Phase I 招募中
是
Phase I 招募中
是
Phase I 招募中 CD123阳性血液瘤 NCT02730312
肿瘤靶向免疫调节抗体
产品
双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则(一)
双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则(一)双特异性抗体（Bi-specific antibodies，BsAbs）是一种能够同时识别两种不同抗原的抗体，具有广阔的应用前景，尤其在肿瘤治疗领域。
目前，针对肿瘤治疗的双特异性抗体药物已经有多种，其发展及临床研发已成为热点。
针对双特异性抗体抗肿瘤药物的临床研发，需要考虑一定的技术指导原则。
首先，BsAbs的结构设计是临床研发的核心。
制备双特异性抗体的难度主要在于它们具有两个不同的抗原结合位点，设计合适的技术策略使得该药物具有良好的跨越性能和免疫原性、同时避免结构上的不稳定性。
目前开发的双特异性抗体在结构上主要分为对称型双特异性抗体和非对称型双特异性抗体两类。
对称型双特异性抗体结构相对简单，其优点是易于制备和稳定性差。
非对称型双特异性抗体具有药物接近抗原的特性，仍然是寻找有效药物的主要方向。
其次，选择患者和实施治疗的适应症也是需要特别关注的。
根据肿瘤的异质性，应该选择一些适应症数据较强的疾病，如肝细胞癌、胰腺癌、前列腺癌等，并进一步研究临床疗效的影响因素,提高临床应用价值。
最后， BsAbs疗效和安全性的评估也是其中重要的部分。
BiTE和Miltenyex的DART等BsAbs被证明在动物体内具有良好的免疫原性和基因毒性问题。
预先在动物开展临床试验是为了对其安全性进行评估。
在临床前应首先把对动物和患者的安全问题作为基础，确保药物的免疫原性和安全性的稳定性。
综上所述，针对双特异性抗体抗肿瘤药物的临床研发，需要考虑到其结构设计、适应症选择、治疗价值及安全性评估等多方面因素。
在临床研发过程中，除了技术上的突破，还需要依照严格的规范和指导原则，以期最大程度的保证该药物的安全性和有效性。
双特异性抗体制备方法进展
背景
5
双特异性抗体的优势
• 改变特异性免疫应答细胞的方向到癌细胞，增强癌细 胞杀伤能力
• 通过和两个不同的细胞表面抗原结合，有效增强癌细 胞靶向性
• 降低治疗费用 • 同时阻断两个不同的通路
背景
6
开发进展
30年前
Medarex 公 司 开 发 出 双 特 异 性 抗 体 ， 并 在 2001年进行三期临床试验
2009年
Trion公司研发的Catumaxomab被欧盟批准上 市用于治疗Ep CAM阳性肿瘤所引起的恶性腹水
2014年
安进公司研发的Blinatumomab获得FDA 的批 准，用于治疗费城染色体阴性的复发性或难治性 B细胞急性淋巴细胞白血病
背景
7
2 化学交联 0
PART ONE
化学交联
9
重新形成二硫键 不同半抗体结合
优点：可大规模生产（1500L）
PART ONE
03 杂交瘤细胞技术
杂交瘤细胞技术
12
Quadroma technology 杂交瘤细胞技术
制备方法： 融合两个分别表达不同抗体的杂交瘤细胞，两株异源抗
体轻重链随机装配，形成混合双功能抗体。
重链的正确装配：
CH3区小氨基酸 突变为大氨基酸
双特异性抗体制备方法进展
指导老师：张革副教授 小组成员：温婷、张杨玲、崔影彤、杨杰琪
目 录
CONTENT
01 | 背景 02 | 化学交联 03 | 杂交瘤细胞技术 04 | 基因工程制备 05 | 总结与展望 06 | 参考文献
背景
PART ONE
0
1
背景
4
双特异性抗体：
含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在 靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁，激发具有导 向性的免疫反应。
2024年临床医学新药研发进展(精)[1]
![2024年临床医学新药研发进展(精)[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/d27ad82ea88271fe910ef12d2af90242a895abe6.png)
通过阻断TIM-3信号通路，恢复T细胞功能，对治疗肿瘤和慢性病毒感染具有潜在疗效。目前TIM-3抑制 剂的研究仍处于早期阶段，但已展现出良好的应用前景。
07
总结与展望
2024年临床医学新药研发成果回顾
突破性疗法涌现
个性化医疗取得进 展
2024年见证了多种突破性疗法 的出现，包括基因疗法、细胞 疗法和RNA疗法等，为许多难 治性疾病提供了新的治疗途径 。
HER2抑制剂
针对HER2阳性的乳腺癌和胃癌， HER2抑制剂已成为标准治疗方案 之一。
VEGF抑制剂
VEGF抑制剂在肾癌、结直肠癌等 多种肿瘤治疗中展现出良好效果 ，已成为一线治疗药物。
肿瘤耐药性问题解决方案
联合用药策略
通过联合使用不同作用机制的药物，提高治疗效 果并降低耐药性风险。
个体化精准治疗
06
免疫学领域新药研发热点
自身免疫性疾病药物研究进展
B细胞抑制剂
通过抑制B细胞活性，减少自身抗体 产生，从而治疗自身免疫性疾病，如 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等 。
T细胞调节剂
免疫耐受诱导剂
通过诱导免疫耐受，降低免疫系统对 自身组织的攻击，为治疗自身免疫性 疾病提供新思路。
调节T细胞功能，恢复免疫平衡，对 治疗自身免疫性疾病具有潜在疗效， 如多发性硬化症、强直性脊柱炎等。
神经元保护剂的研发
为防止神经元损伤和死亡，科学家开发了具有神经元保护 功能的药物，旨在保护大脑免受阿尔茨海默病的进一步损 害。
认知功能改善药物的研制
通过改善神经递质的功能和增加大脑血流量等途径，研究 人员成功研制出能够提高患者认知功能的药物。
帕金森病药物研究进展
多巴胺能药物的优化
治疗性抗体的新研究进展和临床应用
治疗性抗体的新研究进展和临床应用近年来，随着生物技术和医学科技的不断发展，治疗性抗体作为新型生物制品展现出巨大的潜力，成为肿瘤、自身免疫性疾病、心血管、神经科学等领域的研究热点。
治疗性抗体是指通过生物技术手段制备的具有特异性、高亲和力和高效性的抗体分子，用于治疗疾病的药物或治疗方法。
本文将从治疗性抗体的分类、研究进展、临床应用等方面进行探讨。
一、治疗性抗体的分类治疗性抗体可分为单克隆抗体（mAb）、多肽抗体、抗体药物复合物、双特异性抗体、F(ab')2、Fab、Fc、人源抗体等几种类型。
其中，单克隆抗体由于具有良好的特异性和亲和力，被广泛应用于抗癌、抗炎症、免疫疾病等方面的治疗研究。
多肽抗体的结构相比单克隆抗体更为简单，具有良好的组织渗透性和低的免疫原性，也是近年来研究的热点之一。
抗体药物复合物是指将抗体和药物结合成一个复合物，共同作用于疾病靶点，可提高药物的治疗效果。
双特异性抗体由两个不同的抗体片段结合而成，可同时结合两个不同的靶点，具有治疗肿瘤、自身免疫性疾病等方面的潜力。
F(ab')2和Fab是指抗体分子去除Fc片段后的两种结构，具有更高的组织渗透性和更低的免疫原性，常用于对全抗体不良反应的替代。
人源抗体是指来源于人体、被人体免疫系统识别的抗体，避免了异种抗体引起的免疫原性反应和潜在的安全问题。
二、治疗性抗体的研究进展随着技术的不断革新和临床应用的推广，治疗性抗体的研究也取得了长足的进展。
首先，在靶点选择和抗体设计方面，越来越多的靶点被发现和开发，同时设计和改造抗体分子的技术也不断更新，如全人化/人源化抗体的生产技术、Fc片段的改性、多肽抗体的构建等，不断提升着治疗性抗体的特异性和亲和力。
其次，在生产和纯化技术方面，也出现了越来越多的新兴技术，如单细胞测序技术、代谢工程技术、微生物系统工程技术等，使得治疗性抗体的生产和纯化变得更加高效和精准。
此外，许多在生物制药方面有丰富经验的制药公司和科研机构也加入了治疗性抗体研究的领域，使得该领域的创新性和市场前景更为可观。
双抗体夹心法原理
双抗体夹心法原理双抗体夹心法（Bispecific T-cell Engagers, BiTEs）是一种独特的免疫疗法，旨在改善肿瘤治疗的效果。
它通过结合两种不同的抗体来实现特定的治疗效果，被广泛认为是免疫治疗领域的一项重要突破。
以下将详细介绍双抗体夹心法的原理。
一、双抗体夹心法的基本原理双抗体夹心法基于两类抗体——一个与肿瘤细胞表面的抗原结合，另一个与T细胞表面的CD3分子结合。
通过将这两类抗体结合在一起，形成一个具有双重特异性的分子。
当这个分子与肿瘤细胞和T细胞接触时，它可以同时将T细胞引导到肿瘤细胞表面，并激活T细胞攻击肿瘤细胞。
二、双抗体夹心法的优势双抗体夹心法相较于传统的抗体疗法具有多个优势。
首先，它可以直接连接肿瘤细胞和T细胞，减少因为距离而导致的信号传递延迟，从而提高治疗效果。
其次，由于具有双重特异性，双抗体夹心法可以准确地将T细胞引导到肿瘤细胞表面，避免对正常细胞的攻击。
这是传统的抗体疗法所无法达到的。
三、双抗体夹心法的临床应用双抗体夹心法已经在临床试验中显示出在多种肿瘤治疗中的潜力。
目前，它最常被应用于恶性肿瘤的治疗，如白血病、淋巴瘤和乳腺癌等。
临床试验的结果显示，双抗体夹心法可以显著提高患者的生存率和生活质量。
四、双抗体夹心法的研究进展双抗体夹心法的研究目前仍在不断进行中，有许多新的组合抗体和治疗策略正在被开发。
例如，科学家们希望通过调整抗体的结构和特异性来进一步提高双抗体夹心法的治疗效果和安全性。
此外，还有一些研究致力于探究双抗体夹心法与其他免疫疗法的联合应用，以期获得更好的疗效。
五、双抗体夹心法的前景展望双抗体夹心法作为一种全新的免疫疗法，具有广阔的应用前景。
随着对其原理及临床应用的深入研究，相信双抗体夹心法将会在肿瘤治疗领域发挥越来越大的作用。
未来，我们可以期待这种疗法的进一步优化和创新，为患者提供更加有效的治疗手段，并帮助更多的人战胜癌症。
六、结语双抗体夹心法作为一种新型的免疫疗法，通过结合两类抗体来实现特定的治疗效果，被认为是肿瘤治疗领域的一项重要突破。
抗体药物研发的最新进展和应用
抗体药物研发的最新进展和应用随着生物技术不断发展，抗体药物研发的前景越来越受到关注。
例如，不久前，中国科学家王辉博士在Nature上发表了一篇论文，介绍了抗体药物研发的最新进展和应用，引发了广泛关注。
本文将就此进行详细探讨。
一、什么是抗体药物首先，需要了解什么是抗体药物。
抗体是免疫系统中的一种蛋白质，具有很强的特异性和选择性。
它主要通过识别病原体或异物表面中的一些特定结构，并定向地结合它们，以清除它们。
抗体药物就是利用这种特性，通过人工设计和制造特定的抗体，用于治疗疾病。
抗体药物与传统的小分子药物相比，具有以下优势：1. 靶向性更强：抗体药物可以直接结合到病原体表面的特定结构上，更容易地进行定位和识别，从而增加药物治疗的精确度和疗效，减少对正常细胞的伤害。
2. 生产技术更加成熟：抗体药物的生产技术已经相对成熟，具有很好的规模化生产能力，可以大量生产和供应，同时工艺流程稳定，能够确保药品的一致性和品质。
3. 安全性更高：由于抗体药物是人体自身分泌的蛋白质，具有较好的生物相容性，通常不会对人体产生过多副作用，药物也较容易排泄。
二、最新进展近年来，抗体药物研究领域的创新不断涌现，最新的研究成果主要体现在以下几个方面：1. 多克隆抗体（mAb）的研发多克隆抗体是由多个不同的克隆细胞产生的抗体分子，可以广泛地结合到靶标表面，从而提高药物治疗的精确度和疗效。
近年来，有很多抗体药物研究机构和制药公司致力于开发更为复杂和全面的多克隆抗体，以更好地满足治疗需求。
不久前，裘开明博士带领的团队成功研制出一种全面的针对艾滋病毒的多种亚型的多克隆抗体，有效预防艾滋病病毒进一步的感染和传播。
2. 人源化抗体的研发人源化抗体是一种以人细胞为材料，利用重组技术人工制造的抗体药物，具有更好的生物相容性和免疫原性。
人源化抗体药物可以用于治疗许多类型的癌症和自身免疫性疾病。
近年来，研究人员一直在探索如何生产更加纯化和高度有效的人源化抗体，以求更好地提高药物治疗效果。
双特异性抗体的临床应用进展(文献综述)
ｃ ｕ ｔ ｅ ｃ ｏ ｒ ｏ ｎ ａ ｒ ｙ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍ ｅ［ Ｊ ］ ．ｈ ｌ ｔ Ｊ Ｃ ｌ ｉ ｎ Ｅ ｘ ｐ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ ，２ ０ １ ３ ， ６（ ２） ：
２ ９ ７－ ３ ０ ７ ．
［ Ｊ ］ ． Ｊ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｌ ， ２ ０ １ ２ ， ６ ０ （ ２ ） ： ９ ３ － ９ ７ ．
天然 的单体抗体分子具有两条相 同 的配基识 别臂 ， 若将 其 中配基识别臂替 换 ， 使 其能 够结合 另一 种配 基 ， 即成 为双 特异性 抗 体 （ ｂ ｉ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎ ｉ ｔ ｂ ｏ ｄ ｙ ， Ｂ ｓ Ａ ｂ ） 。早 在 １ ９世 纪 末
Ｂ ｓ Ａ ｂ就被描述为专 门针 对微 生物 ， 而保 留正常 宿 主细胞 能
放射免疫学杂志 ２ ０ １ ３年 第 ２ ６卷 第 ５期 Ｊ ｏ ｆ Ｒ ａ ｄ ｉ ｏ ｉ ｍ ｍｕ ｎ ｏ ｌ ｏ ￣２ ０ １ ３ ， ２ ６ （ ５
—
５ ８ ７ 一
质网应激及丹红注射液的干预作 用 ［ Ｊ ］ ． 中国临床药理学 与治疗学 ，
２ ０ ０ ８， １ ３（ ３ ） ： ２ ５ ９ － ２ ６ ５ ． ［ ７ ］ ｕ Ｑ，Ｗａ ｎ ｇ Ｙ，Ｗａ ｎｇ Ｙ，ｅ ｔ ａ １ ．Ｄ ｉ ｓ ｉ ｔ ｎ ｃ ｔ ｄ ｉ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ
Ｔ ｅｇ ｒ ｎｄ ａ Ｔ ｈ １ ７ ｃ ｅ Ｈ ｓ ｔ ｏ Ｆ ａ ｓ － ｍｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ａ ｐ ｏ ｐ ｏｓ ｔ ｉ ｓ ｓ ｉ ｇ ｎ ａ ｌ ｉ ｎ ｇ ｉ ｎ ｐ ａ ｉ ｔ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｌ ｌ ａ —
双特异性单链抗体BiTE的研究进展
双特异性单链抗体BiTE的研究进展周冲;于峰;韩邦兴;周阳;刘黎琼;施海峰【摘要】癌症是严重威胁人类生存的重大疾病.BiTE(bispecific T-cell engager)所代表的一类具有显著抗肿瘤效应的双特异抗体,能够靶向性激活自身T细胞杀伤肿瘤细胞.BiTE由两个单链可变片段(scFv)组成,通过柔性融合接头串联连接.一个scFv 识别T细胞表面蛋白CD3ε,而另一个scFv识别特异性肿瘤细胞表面抗原.BiTE的这种结构和特异性结合蛋白能力允许它将T细胞物理性地桥接肿瘤细胞而形成T 细胞-BiTE-肿瘤细胞复合物,诱导免疫突触形成,刺激T细胞活化,产生杀伤肿瘤的细胞因子.近年来,BiTE在抗肿瘤研究中取得了显著进展,在临床上取得了理想的治疗效果.因此,对BiTE的结构、作用机制、临床应用以及创新性运用进行阐述.【期刊名称】《生物学杂志》【年(卷),期】2018(035)004【总页数】5页(P76-80)【关键词】双特异性单链抗体;BiTE;免疫治疗【作者】周冲;于峰;韩邦兴;周阳;刘黎琼;施海峰【作者单位】江苏大学生命科学研究院,镇江212013;江苏大学生命科学研究院,镇江212013;皖西学院生物与制药工程学院中药研究与开发工程技术研究中心,六安237012;江苏大学生命科学研究院,镇江212013;深圳市南山区人民医院血液科,深圳518052;江苏大学生命科学研究院,镇江212013【正文语种】中文【中图分类】Q78癌症是严重威胁人类健康及社会发展的重大疾病。
据中国2013年癌症统计数据显示，中国新发病例368万，占世界癌症新发病例的四分之一，且发病率总体呈增长趋势[1]。
现有常规治疗方案存在的非特异性、副作用大等问题推动了特异靶向治疗癌症的新型战略发展。
近年来，以BiTE为代表的一类具有显著抗肿瘤效应的双特异抗体技术迅速发展。
BiTE又称双特异性T细胞接合器(bispecific T cell engager)，属于双特性单链抗体，可同时识别T细胞与表达特定的肿瘤表面抗原的靶细胞，帮助T细胞重定向到肿瘤病灶区[2]。
双特异性抗体治疗恶性肿瘤的研究进展
织 能力 差 ， 以及 存 在 与人 类 免 疫 效 应 细 胞 功 能 的不 相 容性 等 缺点 ， 限制 其 临 床 使 用 。分 子 工 程 方 法 可 通 过
改变 抗 体 的 大 小 和 亲 和 性 来 克 服 上 述 问题 。 鼠 源 性 Ｍａ ｂ人 源化 ， 鼠源 的 Ｍａ 即 ｂ的可 变 区和 人类 ＩＧ抗 体 ｇ 恒 定 区结 合 可提 高 效 应 细 胞 功 能 和减 少 ＨＡＭＡ 反 应 的 发生 。 或将 抗 体 中形 成抗 原 结合 部 位 的 ６个 高变 区 （ Ｄ 移植 人 人 的框 架 中 ， 生 Ｃ Ｃ Ｒ） 产 ＤＲ嵌 合或 人 源化 的
维普资讯
・
１８・ ７
国外 医学 肿 瘤学 分 册
２０ ０ ２年 ６月 第 ２ ９卷
第 ３期
双 特 异性 抗体 治 疗 恶 性 肿 瘤 的 研 究进 展
张辛 燕 ， 学人 民医院 妇 科肿 瘤 中心 ， 京 １ ０ ４ ） 北 北 ０ ０ ４
应， 是一种很 有潜力 的恶性 肿瘤免 疫治疗方式 。本文对双特异性 抗体 的构建方 法 、 用机制及其相 关研 究加 以概述 。 作
关 键 词 ： 特 异 性 抗 体 ； 疫 治 疗 ； 瘤 双 免 肿
中图分类号 ： ７ ０ ５ Ｒ ３ ．１
文献标识 码 ： Ａ
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现下火热的双特异性抗体，你赶上了吗？
2014-11-07小F咸达数据
导读
2014年10月安进宣布FDA已经接受其癌症免疫治疗药物blinatumomab的评审申请，用于治疗费城染色体阴性的复发性白血病（Ph-ALL）。
在此之前的5月份，Blinatumomab就获得FDA的优先审批资格。
同时安进也已经向EMA申请上市用于治疗Ph-ALL。
Blinatumomab获得这么多资格的很大一部分原因是本品是美国第一个用于治疗ALL的双特异性抗体（BsAB）。
双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，是基因工程抗体的一种，现已成为抗体工程领域的热点，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。
目前这种抗体的制备主要有三种方法：化学偶联法，杂交—杂交瘤法，基因工程抗体制备法（最常用也最先进）。
尽管现在双特异性抗体又重新火起来（18种BsAB已进入临床阶段，具体见后文），但是，其并不是特别新颖的东西。
早在30年前，Medarex公司就研制了第一款双特异性抗体，并于2001年进入三期临床，不幸的是，由于生产问题以及临床试验的失败导致一切覆灭，这种治疗方法也归于沉寂。
尽管后来Trion制药用大鼠-小鼠杂交的方法成功的研制出双特异性抗体catumaxomab，并于2009年以治疗恶性腹水的适应症进入欧洲市场，但是仍
然没有几家公司研制这种难以控制以及相对低效的四元杂交瘤为基础的双特异性制剂。
若干年过去，研究者们也在各种研究中学到了很多，现在的双特异性抗体已经更稳定，更易生产，免疫原性更低，在体内维持的时间也越长。
Blinatumomab已经在临床试验中成功的显示了其有效性，为双特异性抗体再次正名。
但是，这种抗体仍然需要面临毒性问题以及繁琐的行政问题。
能否成功上市，用于治疗疾病，还需拭目以待。
关于Blinatumomab：Blinatumomab2000年由 Micromet研制，2012
年被安进以11.6亿美元收购。
Blinatumomab是一种双特异性T细胞连接蛋白（BiTE），这种蛋白可以链接T 细胞和癌细胞，令T-细胞可以选择性接近癌细胞而达到特异性杀伤的治疗效果。
然而，Blinatumomab 不仅是简单的把T细胞与肿瘤细胞相结合，其还通过与T细胞表面CD3受体相结合形成复合物进一步激活T细胞信号通路，使T细胞表达CD69、CD25、上调细胞粘附分子（CD2）、短暂释放炎症因子，使T细胞活化，并促使T细胞增殖。
虽然现在Blinatumomab只是申请较小的Ph-ALL适应症，但目前已经获得CLL， MCL 等多个血液癌症的孤儿药资格并在临床实验中。
附：目前在美国处于临床阶段的双特异性抗体。