自乳化释药系统(完整版)
自乳化释药系统
吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选
表面活性剂： 聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80 泊洛萨姆F68 助表面活性剂：聚乙二醇400、异丙醇、乙醇 油： 大豆油
表面活性剂、助表面活性剂按照 1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液 加入油相，搅拌混合均匀 体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表面活性剂、 油相在体系中的含量 绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。
不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性
药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结 合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量， 如苯甲酸。 药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳 定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响 也较小或几乎没有。
可口服的有机溶剂 助乳化剂的种类 醇类： 乙醇、甘油、乙二醇、 PEG、丙二醇 聚甘油酯类： 聚甘油-6-二油酸醋 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 助乳化剂的作用 增加溶解性能 减少主要表面活性剂的用量 SEDDS含有超过30(质量分数)的表面活性剂，加入助乳化剂可 促进溶解表面活性剂及药物 调节HLB值，增加界面膜的流动性 辅助表面活性剂的分子嵌入表面活性剂的分子中，共同形 成胶束的界面膜，能降低界面张力，增加界面膜的流动性， 有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直径可小于 1OOnm。
制备简单将液体分装于软胶囊中剂量准确服用方硅油矿物油植物油脂肪酸酯亲脂性活性成分抗氧剂香料表面活性剂非离子表面活性剂两性表面活性剂辅助表面活性剂脂肪醇多醇类多醇酯有机酸等自乳化的机制形成sedds的两个条件较显著的油水界面的破裂当符合这两个条件之一时外部只要提供很小的能量乳剂就可自发形成界面膜液晶层理论非离子表面活性剂中加入水油相和水相之间形成界面膜即液晶层形成水渗入油的通道桥梁作用水向油相内核快速穿透加上胃蠕动的轻微搅动界面被打破即形成乳滴表面活性剂的浓度决定形成液晶的量液晶的量大造成表面压力增大界面的不稳定性增加有利于油水界面的破裂认为界面张力起重要的作用随着表面活性剂浓度的增加油水界面张力逐渐降低当达到一定浓度时由于助乳化化剂的存在产生混合吸附出现负的界面张力体系自发地分散成微细液滴
《自乳化释药系统》课件
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研究进展：已成功开发出多种自乳 化释药系统，如脂质体、纳米粒等
应用领域：广泛应用于肿瘤、心血 管疾病、糖尿病等疾病的治疗
自乳化释药系统 的制备工艺
制备方法
原料选择：选择合适的药物和乳化剂 制备工艺：包括乳化、均质、过滤、灌装等步骤 质量控制：对药物浓度、粒径、稳定性等进行检测 包装储存：选择合适的包装材料和储存条件，保证药物的稳定性和疗效
自乳化释 药系统在 眼科疾病 治疗中的 应用
自乳化释 药系统在 神经系统 疾病治疗 中的应用
在药物传递系统中的应用与效果
自乳化释药系统 可以提高药物的 生物利用度
自乳化释药系统 可以延长药物的 作用时间
自乳化释药系统 可以降低药物的 毒性
自乳化释药系统 可以提高药物的 稳定性
自乳化释药系统 的安全性评价
药物吸收：药物在体内的吸收速度和程 度
药物代谢：药物在体内的代谢情况 药物排泄：药物在体内的排泄情况
药物分布：药物在体内的分布情况
药物毒性：药物在体内的毒性情况
免疫学评价
免疫原性：评 估药物是否会 引起免疫反应
过敏反应：评 估药物是否会 引起过敏反应
细胞毒性：评 估药物是否会 对免疫细胞产
生毒性
免疫调节作用： 评估药物是否 会影响免疫系
自乳化释药系统
汇报人：
目录
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01
自乳化释药系统的概 述
02
自乳化释药系统的研 究进展ຫໍສະໝຸດ 03自乳化释药系统的制 备工艺
04
自乳化释药系统的应 用与效果
05
自乳化释药系统的安 全性评价
06
添加章节标题
自乳化
研究的方法、步骤
自乳化系统的处方筛选：
自乳化释药系统中油相的选择（种类） 自乳化释药系统中表面活性剂、助表面活性剂的
选择（种类）
自乳化释药系统处方优化（伪三相图的制备）
将过量的药物分别加入到所选择的油相中， 于37℃，振荡48h后，离心15min,取上清液 用0.45 m微孔滤膜过滤， 续滤液用乙醇适 量稀释后用HPLC测定，测得药物在不同油 相中的溶解度
自我乳化后所得乳剂粒子的极性 乳剂粒子的极性与乳化剂的HLB值有关，乳 化剂中脂肪酸不饱和度及链长，亲水基团的 分子量，都影响到乳滴极性。乳剂粒子的极 性可用疏水性药物在油／水中的分配系数来 衡量。
药物的释放速率
在 SEDDS 中，药物的释放速率由制剂在水性介质 （pH1.2 或7.4）中的体外溶出实验来衡量。所选择 的处方应具有最高的溶出速率。 体外释药动力学实验一般采用以下几种方法：透析 袋扩散法、总体液平衡反向透析法、离心超滤法、 低压超滤法等。 乳剂粒径越小，油水界面的面积越大，则自乳化所 得乳剂的稳定性越好。药物从乳滴中释放的速度与 粒径、极性有密切关系，公式如下： Q t = f (1/ rK） 其中 Qt 为在不同时刻从油滴扩散入水中的药物量， r 为油滴的粒径，K 为油水分配系数，r 越小，K 越 小，药物释放速率越快。
结语
SEDDS是能提高弱水溶性／脂溶性药物生物利用度的 很有前途的载体系统。它的各种性能都优于乳剂。同时 SEDDS的形式多样，设计者有很多种可能的处方选择。 然而，处方的多样性对SEDDS性质的影响，如微粒结 构、粒径、微粒表面电荷、体内行为等仍然不很清楚， 需要进一步研究。 综上所述，SEDDS是提高脂溶性药物口服吸收的最有 效途径之一，对于提高脂溶性药物的生物利用度有较大 意义，具有很大的发展前景和应用价值。
川芎油自乳化释药系统体外评价
川芎油自乳化释药系统体外评价
蔡勤;梁隆;黄艳萍;侯世祥
【期刊名称】《中国中药杂志》
【年(卷),期】2007(32)19
【摘要】目的:探讨川芎油自乳化释药系统(VOC SEDDS)体外评价方法。
方法:通过研究VOC SEDDS自乳化效率、成乳后乳剂性质和体外溶出行为对VOC SEDDS进行体外评价。
结果:优选出的自乳化处方5 min内已基本乳化完全,乳化后乳滴的平均粒径为102 nm左右,ζ电位均在-30 mV左右,离心稳定性良好;成乳后得到O/W型乳剂;处方重现性高;以藁本内酯为指标,体外溶出结果表明30 min 内药物的体外溶出可达80%;光照和高温条件下稳定性良好。
结论:VOC SEDDS自乳化能力强,稳定性好,体外溶出率高。
【总页数】5页(P2003-2007)
【关键词】川芎油;自乳化释药系统;体外评价
【作者】蔡勤;梁隆;黄艳萍;侯世祥
【作者单位】四川大学华西药学院博士后流动站;四川科伦实业集团;四川大学华西药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R283
【相关文献】
1.姜黄素自乳化释药系统处方研究及体外溶出评价 [J], 阮越勇;牟晓崟;高缘;张建军
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3.五仁醇自乳化释药系统的制备及体外特性评价 [J], 邵兵;唐景玲;纪宏宇;刘红梅;赵红光;兰恭赞;吴琳华
4.胡椒碱胶囊自乳化释药系统的处方筛选及体外质量评价 [J], 邵兵;崔超;刘红梅;纪宏宇;唐景玲;秦梦楠;李欣;吴琳华
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自乳化释药系统.ppt
中药药剂学教研室
沈雪梅
自乳化释药系统的概念
药物 油相 表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊） self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS
自乳化给药系统的主要特征
在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促 使下乳化，形成粒径在100~500nm的水包油型 乳剂 乳化前，系统(或内容物)为均一、澄清的液 体
SEDDS的处方设计
处方设计基本原则—选择最简单、有效的处方 辅料的种类降到最少 选用毒DDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合 在一起进行优化
吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选
增溶过程是自发进行的过程
有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之
间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳
SEDDS的吸收特点 胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力 SEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释 下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表 面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出 SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使 药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上 皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收 微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子 通过胃肠道上皮细胞时的障碍
SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）
选用乳化剂的原则 适当的HLB值 HLB值在11~15之间，自乳化能 力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)， 形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成 更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢， 还会对胃肠道产生刺激。 安全性 毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激 胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜 渗透性的不可逆性改变
口服自乳化释药系统——中药制剂研究新热点
⼝服给药是中药最常⽤的给药途径，然⽽由于⽔溶性差，许多传统的⼝服中药的⽣物利⽤度较低。
为了提⾼该类药物的溶出度，制药业进⾏了各种尝试，如将药物制备成环糊精包合物或采⽤成盐、微粉化等⽅法，但些⽅法易受⼯业化⽣产及稳定性等诸多因素的限制。
近年来，可提⾼难溶性药物⼝服⽣物利⽤度的胶束增溶和脂质载体系统受到⼴泛关注，如油溶液、表⾯活性剂分散体系、⾃乳化系统、脂质体等。
尤其是⾃乳化释药系统(SEDDS)，国外已有环孢素A等⼏产品上市。
相信随着研究⼯作的不断深⼊，不久的将来会有中药SEDDS产品上市。
■SEDDS研究最新进展 ⾃乳化系统的处⽅组成：SEDDS中的药物为难溶性或脂溶性药物，要求药物在油溶液或油/表⾯活性剂(SA)复合系统中性质稳定。
药物对⾃乳化系统的影响程度因药物的性质⽽异，可能会改变油/SA的⽐例，所以必须进⾏处⽅前溶解度和相图试验。
如果药物能和⽔分⼦竞争SA⼄氧基链的氢键结合作⽤，则该药物包合在SEDDS中就会影响其⾃乳化效果。
如果药物疏⽔性很强，不太可能和SA发⽣作⽤，则即使在较⾼浓度下对SEDDS的影响也很⼩或⼏乎没有。
另外，油是SEDDS处⽅中最重要的辅料之⼀，油相在SEDDS中的质量分数⼀般为35%～70%，要求其安全、稳定，能以较少的⽤量溶解处⽅量的药物，即使在低温贮藏条件下也不会有药物析SA的两亲性，易于乳化。
SEDDS⼀般采⽤⾼亲⽔亲油平衡值（HLB）的⾮离⼦SA，最常采⽤的SA有聚⼭梨酯80、聚氧⼄烯油酸酯、不同种类的液体或固体⼄氧基聚氧⼄烯⽢油酯，还有液态卵磷脂、聚氧⼄烯蓖⿇油等。
SEDDS中的助表⾯活性剂(CoSA)可以辅助溶解药物，降低表⾯张⼒，增加界⾯膜流动性，调节HLB值并起到助乳化作⽤。
CoSA分⼦可嵌⼊SA分⼦中，从⽽共同形成微乳的界⾯膜，由此形成的微乳乳滴直径可⼩于100纳⽶。
可作为⼝服SEDDS助表⾯活性剂的物质有⼄醇、丙⼆醇、异丙醇、⽢油、聚⼄⼆醇、⼄⼆醇单⼄基醚、聚⼄⼆醇-8-⽢油⾟酸/癸酸酯等。
自乳化释药系统课件
油相在体系中的含量 • 绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。
自乳化释药系统
• 结果：优选的处方中表面活性剂的含量为 20%~40%，助表面活性剂的含量为30%~40%， 油的含量为20%~50%。
• 实验表明：表面活性剂含量在20~50(质量分 数 ) 范围内乳化速率都很快
椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200)
椰子油C8/ClO甘油三酯 (CapteX355)、Miglyol812
自乳化释药系统
SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）
选用乳化剂的原则 • 适当的HLB值 HLB值在11~15之间，自乳化能
力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。 • 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)，
自乳化释药系统
SEDDS中的油相
油相应具备的性质 • 溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并
在低温贮藏条件下也不会有药物析出 • 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 • 性质稳定、安全
油相在SEDDS中的质量分数 一般为35~70
自乳化释药系统
油的种类
• 天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低
• SEDDS形成的乳滴粒径，与所选用的乳化剂系 统的性质有关（乳化能力）
• 粒径的测定方法 光子矫正光谱技术(PCS) 显微镜观察测定 适当稀释
自乳化释药系统
（3）乳滴所负电荷
己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞 的结合率，促进药物的吸收
Gershanik等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细 胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮 细胞的相互作用
工业药剂学专业名词英文及相关名词解释
工业药剂学专业名词英文及相关名词解释第一章绪论1、药剂学（pharmaceutics或pharmacy）2、剂型（dosage forms）：适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式。
3、药物制剂（pharmaceutical preparations）：原料药物按照某种剂型制成一定规格并具有一定质量标准的具体品种。
4、辅料（excipients或adjuvants）：药物制剂中除主药外一切其他成分的总称。
5、药物给药系统（drug delivery system DDS）6、靶向给药系统（targeting drug delivery systems）7、药典（pharmacopoeia）：一个国家记载药品规格和标准的法典8、药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice GMP）9、动态药品生产管理规范（Current Good Manufacturing Practice cGMP）10、药品非临床实验管理规范（Good Laboratory Practice GLP）11、药物临床试验管理规范（Good Clinical Practice GCP）12、良好供应规范（Good Supply Practice GSP）第二章基本理论与方法第一节溶解溶出理论1、特性溶解度（intrinsic solubility）：药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离、缔合，不与溶剂中的其他物质发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度。
2、平衡溶解度（equilibrium solubility）：不能完全排除药物解离和溶剂影响而测得的溶解度。
3、增溶剂（solubilizing agent）：具有增溶作用的表面活性剂4、助溶剂（hydrotropy agent）：作为外加物质加入体系与药物反应生成高溶解性物质的物质5、潜溶与潜溶剂（cosolvency, cosolvent）：在混合溶剂中各溶剂比例在某一比例中，药物的溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度大，且出现极大值的现象成为潜溶，对应的混合溶剂成为潜溶剂。
提高溶解度的方法
提⾼溶解度的⽅法采取什么样的药物新剂型与新技术能提⾼难溶性药物溶解度及⽣物利⽤度⼀、提⾼难溶性药物⽣物利⽤度的新制剂技术1、⾃乳化释药系统和液固压缩技术：⾃乳化释药系统(SEDDS)是将油、表⾯活性剂、助表⾯活性剂以及药物在环境温度( 通常指37 ℃左右) 条件下，通过温和地搅拌混合在⼀起，加⼊⽔相进⾏稀释后⾃发形成的⼀种⽔包油型的均⼀液体。
SEDDS 可以增加溶出速率是因为⾃微乳化制剂进⼊体内，在胃肠道轻微的蠕动下，其可在胃肠液中⾃发形成粒径范围在100 ～ 500 nm，甚⾄⼩于50 nm 的⽔包油型乳剂或微乳，在这种状态下，药物是以溶解的状态⽽存在的，形成的微滴具有很⼩的粒径，可以快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触⽽引起的刺激。
药物在油/⽔两相之间分配，依靠细⼩油滴的巨⼤⽐表⾯积⼤⼤提⾼了⽔不溶性药物的溶出，提⾼了药物的⽣物利⽤度。
液固压缩技术是将液体药物、药物混悬液或者药物溶液，加⼊载体材料后，利⽤涂层材料吸附后得到⼀种不包含挥发性溶剂的，不粘连的，流动性好，具有可压性的固体粉末，进⽽开发成胶囊剂或者⽚剂的⼀种技术。
2、制备纳⽶晶技术：药物纳⽶晶是指由药物晶体及少量稳定剂所形成的胶体分散药物传递系统，药物晶体的粒径处于纳⽶尺⼨范围，通常为10～1000ｎｍ。
纳⽶晶极⼩的粒径使得药物具有巨⼤的⽐表⾯积，因此可提⾼药物溶解度及溶出速度，现已成为提⾼难溶性药物⽣物利⽤度的重要策略之⼀。
与使⽤表⾯活性剂增溶、制备环糊精包合物、固体分散体、脂质体、胶束、固体脂质纳⽶粒等⽅法相⽐，纳⽶晶不使⽤⼤量增溶剂，具有良好的安全性；其⼏乎全部由药物组成，具有很⾼的载药量。
3、制成胶束：表⾯活性剂溶于⽔中，当其浓度较低时呈单分⼦分散或被吸附在溶液的表⾯上⽽降低表⾯张⼒。
当表⾯活性剂的浓度增加⾄溶液表⾯已经饱和⽽不能再吸附时，表⾯活性剂的分⼦即开始转⼊溶液内部，由于表⾯活性剂分⼦的疏⽔部分与⽔的亲和⼒较⼩，⽽亲⽔部分之间的吸引⼒较⼤，当达到⼀定浓度时，许多表⾯活性剂分⼦（⼀般50~150个）的疏⽔部分便相互吸引，蒂合在⼀起，形成缔合体，这种缔合体称为胶束，具有疏⽔内核的胶束可以增溶难溶性药物，改善其溶解性能，从⽽提⾼其⽣物利⽤度。
自乳化释药系统
黄体酮SEDDS，在水中稀释分散，形成带正 电荷的油滴，旨在增强与黏膜表面的相互作用， 增加细胞吸收。 实验表明，这种带正电荷的黄体酮SEDDS 可增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。 环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电 荷SEDDS的高
油—非离子表面活性剂组成的SEDDS一般 带负电
可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷
加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带 34~45mV的正电
SEDDS的处方设计
处方设计基本原则—选择最简单、有效的处方 辅料的种类降到最少 选用毒性低的辅料 保持对药物的溶解能力 乳化的液滴粒径小 SEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合 在一起进行优化
不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性
药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结 合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量， 如苯甲酸。 药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳 定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响 也较小或几乎没有。
一、自乳化速率 评价SEDDS自发形成稳定微乳能力的一个指标 实验方法 肉眼观察 用37℃恒温的溶出介质 (pH1.2或 pH7.4)，以不同比例稀释SEDDS，轻微搅拌后用肉 眼观察完全乳化（分散）的时间，来代表其自乳化 速率。 测定粒径 乳化完成，用光子相关分光光度计 (PCS)测定微粒大小。 在显微镜下观察自乳化过程，显示机制为小乳 滴从大乳滴表面溶蚀出来而成更小的乳滴，而不是 乳滴逐渐缩小而成。当表面活性剂含量超过 75，系 统黏度较大，自乳化速率会减慢。
常用的乳化剂
液态卵磷脂
(Ophase 31) 聚乙二醇甘油酯 聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL) 聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯 (Tagat TO) 聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯 (吐温-80) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 (Labrasol)
各剂型发展简介
各剂型发展简介1口服制剂口服制剂发展趋势主要是长效（1 日 1 次和 1 日 2 次的控释、缓释制剂）和服用更为方便的剂型，以改善病人的顺应性，尽可能减少服用次数和药物的不良反应。
由于控释制剂可较长的时间内维持稳态血药浓度，释药可长达24 小时。
避免多剂给药血药浓度很大波动，因而减少了不良反应。
1.1速释制剂近年来，速释制剂发展较快，速溶片、速液化咀嚼片（Quick-liquifying chewable tablet）、水散片和自乳化释药系统（ Self-emulsifying drug delivery systems，SEDDS)/自微乳化释药（ Self-microemulsifying drug deliverysystems，SMEDDS）等水中分散型速释制剂不断涌现。
（1）口服冻干剂（2）微粒载体技术（3）药物预处理（4）分散片（5）自乳化释药系统（SEDDS）/ 自微乳化释药系统（ SMEDDS）此种制剂是将药物与油、表面活性剂、辅助表面活性剂（C osurfactant ）混合制成。
近年来，研究人员将此技术应用于药物制剂，亲脂性药物溶于油溶液中口服后可在胃内乳化。
1.2 缓、控释制剂我国在 70 年代和 80 年代初开始研究口服缓释、控释制剂。
近年来，无论是进行研制的单位数量，还是涉及的药物品种制剂类型都不断增多和扩大。
择时释药系统系根据时辰动力学（C hronopharmacokinetics ）原理，定时定量释出有效治疗剂的药物，日益引起人们的关注。
文献报道该系统的其他名称还有脉冲释药（ Plused Release ）、定时钟（ Time Clock ）、闹钟（ Alarm Clock ）和控制突释系统（Controlled Explosion Systems）等。
临床实践表明，许多常见病（如哮喘和关节炎等）发病呈近似昼夜变动，心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦是可预测的波动。
自乳化ppt课件
❖ 根据伪三元相图，结合自乳化体系的效果、黏度等因 素，选择自乳化介质处方。将药物加入到自乳化介质 使药物溶解，即得自乳化制剂。
17
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自乳化释药系统的体外评价
在用水大量稀释后，体系自乳化能力 自乳化制剂的外观为澄清透明的液体，加水稀释 约50倍后仍为澄清液体。
7
自乳化的组分
药物
❖ 脂溶性或水难溶性的药物
❖ 不同的药物对SEDDS的影响也是不一样的，这取 决于药物/自乳化系统的物理化学相容性，这一 点可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活 性剂的比例进行优化。
❖ 目前，以化学药为活性成分的SEDDS 国外有不 少报道如：利多卡因、硝苯地平、卡马西平、 灰黄霉素、环孢素、卡马西平、辅酶Q10 等， 对中药脂溶性活性成分或水难溶性活性成分的 SEDDS，国内外均未见报道。
13
研究的方法、步骤
❖ 自乳化系统的处方筛选： 自乳化释药系统中油相的选择（种类） 自乳化释药系统中表面活性剂、助表面活性剂的
选择（种类） 自乳化释药系统处方优化（伪三相图的制备）
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❖ 将过量的药物分别加入到所选择的油相中， 于37℃，振荡48h后，离心15min,取上清液 用0.45 m微孔滤膜过滤， 续滤液用乙醇适 量稀释后用HPLC测定，测得药物在不同油 相中的溶解度
6
SEDDS的优势
难溶性药物的口服给药制剂中，SEDDS有很多势: 1 在自乳化制剂中，药物以溶解状态存在于自乳化所
形成的小油滴中，故难溶性药物的溶出过程不再成 为其体内吸收的限速步骤川; 2 脂质材料可增加药物的溶解度，从而提高其生物利 用度; 3 通过增加药物的淋巴转运，减小首过效应，直接或 间接地提高生物利用度 4 由于在制备过程中可避免光照或可在体系中加人抗 氧剂，故SEDDS可用于制备需避光或易氧化的药物 的制剂。
自乳化释药系统研究进展
文就 Ｓ Ｄ Ｓ研究进展作一综述 。 ＥＤ
１ Ｓ Ｄ Ｓ特点 Ｅ Ｄ
关 。在水 中加入 二 元混合 物 （ 非 离子 表面活性剂 或 油／ 助乳化剂 ） ， 后 能在油 、 水两 相之 间进行分 配， 使乳化剂 促
在油水之 间形成稳定 的单 分子界面膜 ； 水能穿透界面而溶 解于油相 中， 这一过 程持续 进行直至在界面达到溶解极 限 ， 水进一步穿透就会 形成 液晶体 ； 最后 ， 近界面的物质都成 靠 为液 晶体 ， 表面活性 剂的浓度决定最终形成液晶体的量 ， 液 晶体一旦形成后 ， 水就 向溶液 内核快 速穿透 ， 轻微搅拌 在
中图分类号 ： ９ １７ １ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：０６— ５３ ２０ ）１ ０ ３ — ４ １０ １３ （０ ８ ０ — ０ １ ０
自乳 化释 药系 统 （ ｅ —ｅ ｕｓｙ ｇｄｕ ｅ ｖｒ ｓｓ ｓｌ ｍ ｌｆｉ ｒｇｄｌ ｅ ｙ— ｆ ｉｎ ｉ ｙ ｔ ｓ Ｓ Ｄ Ｓ 是 由油相、 ｅ ， Ｅ Ｄ） ｍ 表面活性剂 （ｕｆ ｔ ｔＳ 、 表 ｓｒ ｃ ｎ ，Ａ） 助 ａａ
ｍｃ —ｅ ｕｓｙ ｇｄ ｇｄｌ ｅ ｓ ｍ Ｓ Ｅ Ｄ ） 。本 ｉｏ ｍ ｌｆｎ ｒ ｅｖｒ ｓ ｔ ｓ， Ｍ Ｄ Ｓ ｒ ｉｉ ｕ ｉ ｙ ｙｅ
在 ， 生混合 吸附， 产 出现负的界面张力 ， 从而使油 、 水界面 自
发分散成微细液滴 ， 以增加总表面积达到热力学平衡 。 ３ ２ 界 面膜 一液 晶体 的形 成 ． Ｓ ＥＤ Ｍ Ｄ Ｓ的 自乳化难 易程度与水形成 液晶体 的难易有
分散 的液滴。增溶 作用是微乳 自发形成的主要原因之一 。
４ 处方 组成
２ Ｓ Ｄ Ｓ口服吸收机理 Ｅ Ｄ 胃肠道消化运动提供 了体 内 自乳化所 需 的搅 动 ， 因此
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统的性质有关（乳化能力）
粒径的测定方法
光子矫正光谱技术(PCS) 显微镜观察测定 适当稀释
（3）乳滴所负电荷
己经证明，小肠上皮细胞膜内荷负电 如果使SEDDS荷正电，则可增加其与小肠上皮细胞 的结合率，促进药物的吸收 Gershanik等选用Caco2细胞作为人小肠上皮细 胞的模型，研究带不同电荷的SEDDS与人小肠上皮 细胞的相互作用 将SEDDS荧光标识后，与Caco2细胞共同培养 3h，测定其结合率，发现带正电的SEDDS比带负电 的荧光结合率高。 显示，乳滴与细胞表面因静电引力而相互吸引
不同的药物对SEDDS的影响是不一样的 取决于药物/自乳化系统的物理化学相容性
药物能和水分子竞争表面活性剂聚氧乙烯基的氢键结 合作用，这种药物分散在SEDDS中就会影响其质量， 如苯甲酸。 药物疏水性强，在油/表面活性剂复合系统中性质稳 定，不太可能和表面活性剂发生作用，对SEDDS影响 也较小或几乎没有。
界面张力学说 认为界面张力起重要的作用 随着表面活性剂浓度的增加，油水界面张 力逐渐降低，当达到一定浓度时，由于助乳 化化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界 面张力，体系自发地分散成微细液滴。
增溶理论
表面活性剂在高浓度时，形成胶束
大量的胶束对油产生增溶作用，油进入了胶
束内部，形成分散的微小液滴
吲哚美辛自乳化释药系统的组成：
大豆油/异丙醇/吐温-80 尼莫地平自乳化释药系统的组成： 大豆油/乙醇/吐温-80
适用制成SEDDS的药物
脂溶性或水难溶性的药物 硝苯地平 灰黄霉素 环孢素 伊曲康唑 卡马西平 氟康唑 吡罗昔康 吲哚美辛 类固醇 二氟尼柳
地高辛 布洛芬 地西泮
SEDDS与SMEDDS为大量水溶性差、在水中不稳 定、生物利用度差的药物口服给药提供了一种新的 选择
自乳化释药系统、自微乳化释药系统主要是乳剂中液 滴（内相、分散相）粒径存在差异，通常将二者统称 自乳化释药系统。
SEDDS由药物、油、表面活性剂、辅助表 面活性剂混合制成
这类制剂用作除草剂和杀虫剂己有多年 20世纪70年代末，有人建议将SEDDS用作
疏水性药物的载体 20世纪80年代，国外在这方面的研究逐渐增 多
可通过改变油相与表面活性剂、辅助表面活性剂的比 例进行优化
SEDDS中的油相
油相应具备的性质
溶解性好 以较少的用量能溶解处方量的药物，并 在低温贮藏条件下也不会有药物析出 易乳化 遇水后容易被处方中的乳化剂乳化 性质稳定、安全 油相在SEDDS中的质量分数 一般为35~70
油的种沈雪梅
自乳化释药系统的概念
药物 油相 表面活性剂和辅助表面活性剂 形成的口服给药系统(液体或装入软胶囊） self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS
自乳化给药系统的主要特征
在体温条件下，遇体液后在胃肠道蠕动的促 使下乳化，形成粒径在100~500nm的水包油型 乳剂
用水口服后，在胃肠道中形成O/W型微乳 环孢素是一种免疫抑制剂，广泛用于器官和 骨髓移植的抗排斥反应 不溶于水，几乎不溶于油，但易溶于乙醇 环孢素SEDDS的生物利用度为W/O型乳剂软 胶囊的170%~233%，平均剂量减少16%，排斥 反应发生率由54%降到40%。
SEDDS的质量评价
自乳化释药系统的特点
(1)体内自乳化 在体温条件下，遇液体后可在胃肠道蠕 动的作用下形成O/W型乳剂，液滴粒径小于500nm (2)改善药物的口服吸收 SEDDS与胃肠液接触时可形成包含有药物的小乳滴 乳滴中的药物呈溶解状态，在肠中可维持溶解状态 药物表面积大，且有利于穿过肠道黏膜，提高药物吸收 的速度和程度 抗疟药卤泛群游离碱制成SEDDS和SMEDDS，其 口服生物利用度较卤泛群盐酸盐片剂提高5~7倍 （3）提高药物的稳定性 可减少药物的水解
自乳化的机制
形成SEDDS的两个条件 较低的油水界面张力 较显著的油水界面的破裂 当符合这两个条件之一时，外部只要提供很 小的能量，乳剂就可自发形成
界面膜—液晶层理论
在二元混合物（油—非离子表面活性剂）中加
入水 油相和水相之间形成界面膜，即液晶层，形 成水渗入油的通道（桥梁作用），水向油相 内核快速穿透，加上胃蠕动的轻微搅动，界 面被打破，即形成乳滴 表面活性剂的浓度决定形成液晶的量 液晶的量大，造成表面压力增大，界面的不 稳定性增加，有利于油-水界面的破裂
影响SEDDS中药物口服吸收的主要因素 （1）赋形剂 表面活性剂和辅助表面活性剂的HLB值高，微 乳存在的区域宽，溶出速率快。 HLB值在10~15之间的表面活性剂 中等链长脂肪酸的单酸甘油酯
恰当地选择表面活性剂、辅助表面活性剂及其 浓度，可形成最佳的自乳化处方
(2)乳滴粒径 SEDDS的生物利用度随粒径减小而显著上升 乳滴粒径越小，油水界面的面积越大，乳剂 的稳定性越好，药物从乳滴中释放速率越快
可能是其中游离的脂肪酸带有的电荷
加入一些阳离子脂类，可能使乳剂液滴带 34~45mV的正电
SEDDS的处方设计
处方设计基本原则—选择最简单、有效的处方 辅料的种类降到最少 选用毒性低的辅料 保持对药物的溶解能力 乳化的液滴粒径小 SEDDS的处方需以绘制的相图为指南进行研究 将相图中的自乳化区域与乳化后液滴大小分布结合 在一起进行优化
(4)减少对胃部的刺激 药物存在于细小的乳滴中，乳滴从胃中迅 速排空，药物可以在整个胃肠道中广泛分布， 从而减少了大量药物与胃肠壁长时间接触而 引起的刺激。
(5)制备简单 将液体分装于软胶囊中，剂量准确，服用方 便
SEDDS的处方组成
油相
硅油、矿物油、植物油、脂肪酸酯、 亲脂性活性成分、抗氧剂、香料 表面活性剂 非离子表面活性剂 两性表面活性剂 辅助表面活性剂（脂肪醇、多醇类、多醇 酯、有机酸等）
Schulman在对乳剂研究中发现，往一粗乳中
加入中链醇后，乳剂变成透明液体 这种透明或半透明的、低黏度的、热力学稳 定的油水混合系统即微乳 1994年5月德国上市的环孢毒为自乳化系统的 软胶囊，口服后在胃肠道中，与水分进行自 微乳化。其生物利用度较口服溶液剂高，使 肾移植排斥反应发生率降低。 上市产品还有两个HIV蛋白酶抑制剂 ritonavir和saquinavir 自乳化释药系统也是药物研究的一个热点
吲哚美辛、尼莫地平自乳化释药系统处方筛选
表面活性剂： 聚氧乙烯蓖麻油、吐温-80 泊洛萨姆F68 助表面活性剂：聚乙二醇400、异丙醇、乙醇 油： 大豆油
表面活性剂、助表面活性剂按照 1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液 加入油相，搅拌混合均匀 体系刚好澄清时，计算表面活性剂、助表面活性剂、 油相在体系中的含量 绘制三相图，并根据乳化后粒径大小给出自乳化区。
黄体酮SEDDS，在水中稀释分散，形成带正 电荷的油滴，旨在增强与黏膜表面的相互作用， 增加细胞吸收。 实验表明，这种带正电荷的黄体酮SEDDS 可增加黄体酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。 环孢素的正电荷SEDDS的生物利用度比负电 荷SEDDS的高
油—非离子表面活性剂组成的SEDDS一般 带负电
SEDDS中的表面活性剂（乳化剂）
选用乳化剂的原则 适当的HLB值 HLB值在11~15之间，自乳化能 力强，形成的SEDDS具有最佳溶出。 适当的浓度 常用浓度为30~60(质量分数)， 形成的乳液粒径较小。浓度过高，虽然可形成 更细的乳滴，但药物从胶束中的释放会缓慢， 还会对胃肠道产生刺激。 安全性 毒性、刺激性小 大剂量应用会刺激 胃肠道，小剂量反复应用也会引起胃肠道黏膜 渗透性的不可逆性改变
常用的乳化剂
液态卵磷脂
(Ophase 31) 聚乙二醇甘油酯 聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL) 聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯 (Tagat TO) 聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯 (吐温-80) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯 (Labrasol)
辅助表面活性剂（助乳化剂）
需要考虑 SEDDS最终要制成软胶囊供使用 如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物 质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致 药物沉淀 如果选用无醇处方，又可能降低对亲脂性药 物的溶解力
例 环孢素SEDDS软胶囊 1.处方 环孢素100mg 丙二醇100mg 无水乙醇100mg 精制植物油320mg 聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油380mg 2.制法 药物用无水乙醇溶解，加入聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混 匀，得澄明黏性液体，制成软胶囊，即得。
天然植物油 安全、稳定，溶解性能差、自乳化效率低 经结构改造或水解的植物油 流动性好、溶解性和自乳化 能力强 改良的大豆油 花生油 橄榄油 红花油 半合成中链脂肪酸酯（C8~C10） 具有类似表面活性剂的两 亲性，流动性好、溶解性和自乳化能力强 丙烯基乙二醇月桂酸酯 聚乙二醇-6-甘油异硬脂酸酯 三甘油辛酸/癸酸酯 甘油油酸酯 2-辛基十二烷基豆寇酸酯 油酸山梨醇酯 (Arlace l80) 椰子油C8/ClO丙二醇双酯 (Captex 200) 椰子油C8/ClO甘油三酯 (CapteX355)、Miglyol812
增溶过程是自发进行的过程 有人认为，微乳是介于普通乳和胶体溶液之
间的一种稳定的胶团分散体，又称胶团乳
SEDDS的吸收特点 胃肠道的消化运动提供了体内自乳化所需的动力 SEDDS与胃肠液接触时形成微小乳滴，在胃肠液稀释 下进一步分散形成的更细小的乳滴，具有较大的表 面积，提高了药物的溶解度并改善了药物溶出 SEDDS表面张力较低，易于通过胃肠壁的水化层，使 药物能直接和胃肠上皮细胞接触，增加了对肠道上 皮细胞的穿透性，促进了药物的吸收 微乳可经淋巴管吸收，克服了首过效应以及大分子 通过胃肠道上皮细胞时的障碍