再论琥珀酸美托洛尔缓释片的多微囊缓释剂型
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20
餐时 空腹
注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进 餐时服药可使美托洛尔的生物利用度 增加40%2 琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影 响其生物利用度3
4
8
12
16
20
24
给药后时间(小时)
• 对12名健康志愿者在餐时(标准的早餐)或空腹时给予单剂美托洛尔缓释片50mg，结果显示1，两者 的血药浓度变化相似
美托洛尔ZOK 缓释片: 多单元微囊系统
药物核心 微囊 片剂 (可掰开服用)
®
Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16
美托洛尔缓释片较平片的剂型变化： 革命性制药工艺 — 多单位微囊系统
美托洛尔
Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
酒石酸美托洛尔 50 mg 100 mg 琥珀酸美托洛尔 47.5 mg 95 mg
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
倍他乐克® 缓释片与平片剂量转换
SFDA在批准产品剂量时，考虑的是产品的主要成分。
酒石酸美托洛尔分子量： 684.82 琥珀酸美托洛尔分子量： 684.82－32 （2个氧原子） （相当于酒石酸美托洛尔分子量 95% ）
琥珀酸美托洛尔缓释片
0 95-190mg
琥珀酸美托洛尔缓释片
47.5-95mg
琥珀酸美托洛尔缓释片
95-190mg
琥珀酸美托洛尔缓释片
•
•
一项研究纳入231例稳定型心绞痛患者接受47.5mg 美托洛尔缓释片治疗一周；一周后随机分入两组，一组(n=116)继续服用美托洛尔缓释 片®47.5mg，共2周，如果耐受性良好且收缩压≥100mmHg，随访时12导联ECG 显示心率≥45bpm，则加量至95mg，并持续服用6周；另 一组(n=115)服用95mg共2周，如果耐受性良好且收缩压≥100mmHg，随访时12导联ECG显示心率≥45bpm，则加量至190mg，并持续服 用6周 结果显示，9周后，美托洛尔190mg的24小时平均心率控制优于95mg；琥珀酸美托洛尔95-190mg治疗稳定型心绞痛时能安全耐受
再论琥珀酸美托洛尔缓释片的剂型优势 多单位微囊系统
浙江大学医学院附属第一医院
姜文军
美托洛尔缓释片的发展史
1969 1975 1988
美托 洛尔 缓释 片在 欧美 上市
2005
美托 洛尔 缓释 片在 中国 上市
美托洛尔研发成功
美托洛尔平片上市
美托洛尔缓释片在中国获批的适应症：
高血压 心绞痛 伴左室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭
• 与平片q6h日总剂量1:1转换
• 通过CYP450 2D6代谢
1. 李军, 等.中南药学. 2007; 5(6): 571-3. 2. 美托洛尔缓释片说明书.
Betaloc ZOK 的药物释放特点
ZOK = Zero Order Kinetics
零级动力学
wenku.baidu.com
®
ZOK如何达到“零级释放”？
1.盐的基团改变： 琥珀酸代替酒石酸
2. 剂型改变： 多微囊技术
美托洛尔缓释片较平片的结构变化 采用琥珀酸盐替代酒石酸盐，有效延缓溶解速度
琥珀酸美托洛尔 23.75mg 47.5mg 95mg 190mg 酒石酸美托洛尔 25mg
相当于
50mg 100mg 200mg
prescription information
美托洛尔缓释片药物释放不受胃内环境的影响
美托洛尔缓释片药物释放不受进食影响
100 血药浓度(nmol/L) 80 60
40
美托洛尔缓释片独一无二的控释缓释技术 前20h恒速释放 药物释放更稳定
作用的持续时间长：高原平台效应
• •
在20h内，恒速释放：控释片 在24h内，先恒速后缓慢释放：控释缓释片
剂型 美托洛尔平片 美托洛尔缓释片
释药持续时间 15min 20h
Eur J CIin Pharmacol ,1988;33 (Suppl): S15-S18 Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16
美托洛尔平片
50mg q6h
25mg q6h
美托洛尔缓释片
200mg qd
100mg qd
日剂量酒石酸美托洛尔q6h与琥珀酸美托洛尔qd 1:1
注：从分子质量上：琥珀酸美托洛尔 47.5mg （相当于酒石酸美托洛尔50mg） 琥珀酸美托洛尔95mg （相当于酒石酸美托洛尔100mg）
200mg美托洛尔缓释片血药峰值等同于50mg平片，且均在治疗窗1内
琥珀酸美托洛尔缓释片血药浓度平稳
• •
平片50mg 血药浓度Cmax和缓释片200mg类似，此时对心率抑制作用都是最强且等效的； 平片因为存在波峰和波谷，对心率抑制作用不稳定，随着服药次数增加，AUC与缓释片200mg qd 越接近，对β1受体的阻滞效力越相同
AUC：药时曲线下面积,代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度)，AUC大则生物利用度高，反之则低
中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;19(8):701-43
倍他乐克缓释片—通过CYP450 2D6代谢
小 结
• 革命性的剂型优势
采用琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，有效延缓溶解速度 独立的恒速释放的多微囊控释单元，持续24小时平稳释放
• 与平片相比，优势更多
独立于胃肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收等生理过程 相比平片更为平稳的血药浓度和疗效 集中阻滞β1受体，安全性更好
0.5小时
5小时
倍他乐克® 缓释片的作用特点
（2）不受胃肠道不同pH值影响
胃 近端十二指肠 回肠终末端 结肠近端 结肠远端 1.0-2.5 6.60.5 7.50.4 6.40.4 7.00.7
消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美 托洛尔的释放不受PH值的影响
美托洛尔缓释片与平片的剂量转换
>
溶解度( mg/ml)
37℃
•
为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，使其在37 ℃ 水中的溶解度(270 mg/ml)显著低于后者(>700 mg/ml)，从而有效延缓了溶解速度
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317. Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:73–82.
美托洛尔缓释片具有高度β1选择性， 减少由于峰浓度过高所导致的β2阻滞作用
95-190mg琥珀酸美托洛尔缓释片对糖脂代谢无显著影响
美托洛尔缓释片：药物释放原理
固态药物：琥珀酸美托洛尔 饱和药物溶液 不饱和药物溶液 包绕聚合膜的 固态药物核心 饱和药物溶液稳定释 放药物(zero-order) 不饱和药物溶液，药 物释放速率下降
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
FPG无显著变化
10 基线 9周后 12
TC无显著变化
基线 9周后
9周后P=NS vs. 基线 总胆固醇(mmol/L) 9
FPG：空腹血糖 TC：总胆固醇
9周后P=NS vs. 基线 空腹血糖浓度(mmol/L) 8
6
5.88
4
6.15
5.79
6.02
6
3
4.344.21
4.97 4.44
2 0 47.5-95mg
1. Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. 2. 酒石酸美托洛尔说明书 3. 琥珀酸美托洛尔说明书
倍他乐克®缓释片的释放机制
体内试验： 经γ-闪烁成像证 实，药物在志愿者的 胃肠道确实能停留 36h以上
14小时 36小时
2012年亚太心脏大会，长城心脏病学会议. 美托洛尔Ⅳ期临床研究，ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01213173
指南推荐应使用24h长效药物 心脑血管疾病风险更小
2010年中国高血压防治指南：
尽可能使用1次/d给药而有持续24h降压作用的长效 药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压，更有效预 防心脑血管并发症发生
美托洛尔平片和缓释片的结构区别
酒石酸美托洛尔(C15H25NO3)2· C4H6O6 分子量：684.82，溶解度>700mg/ml
2个氧原子: 216 = 32 占原子32/684.82 5% 琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量 = 0.95 酒石酸 美托洛尔剂量
琥珀酸美托洛尔(C15H25NO3)2•C4H6O4 分子量： 652.82溶解度≈ 270 mg/ml
餐时 空腹
注：酒石酸美托洛尔应空腹服药，进 餐时服药可使美托洛尔的生物利用度 增加40%2 琥珀酸美托洛尔同时摄入食物不影 响其生物利用度3
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给药后时间(小时)
• 对12名健康志愿者在餐时(标准的早餐)或空腹时给予单剂美托洛尔缓释片50mg，结果显示1，两者 的血药浓度变化相似
美托洛尔ZOK 缓释片: 多单元微囊系统
药物核心 微囊 片剂 (可掰开服用)
®
Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16
美托洛尔缓释片较平片的剂型变化： 革命性制药工艺 — 多单位微囊系统
美托洛尔
Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
酒石酸美托洛尔 50 mg 100 mg 琥珀酸美托洛尔 47.5 mg 95 mg
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
倍他乐克® 缓释片与平片剂量转换
SFDA在批准产品剂量时，考虑的是产品的主要成分。
酒石酸美托洛尔分子量： 684.82 琥珀酸美托洛尔分子量： 684.82－32 （2个氧原子） （相当于酒石酸美托洛尔分子量 95% ）
琥珀酸美托洛尔缓释片
0 95-190mg
琥珀酸美托洛尔缓释片
47.5-95mg
琥珀酸美托洛尔缓释片
95-190mg
琥珀酸美托洛尔缓释片
•
•
一项研究纳入231例稳定型心绞痛患者接受47.5mg 美托洛尔缓释片治疗一周；一周后随机分入两组，一组(n=116)继续服用美托洛尔缓释 片®47.5mg，共2周，如果耐受性良好且收缩压≥100mmHg，随访时12导联ECG 显示心率≥45bpm，则加量至95mg，并持续服用6周；另 一组(n=115)服用95mg共2周，如果耐受性良好且收缩压≥100mmHg，随访时12导联ECG显示心率≥45bpm，则加量至190mg，并持续服 用6周 结果显示，9周后，美托洛尔190mg的24小时平均心率控制优于95mg；琥珀酸美托洛尔95-190mg治疗稳定型心绞痛时能安全耐受
再论琥珀酸美托洛尔缓释片的剂型优势 多单位微囊系统
浙江大学医学院附属第一医院
姜文军
美托洛尔缓释片的发展史
1969 1975 1988
美托 洛尔 缓释 片在 欧美 上市
2005
美托 洛尔 缓释 片在 中国 上市
美托洛尔研发成功
美托洛尔平片上市
美托洛尔缓释片在中国获批的适应症：
高血压 心绞痛 伴左室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭
• 与平片q6h日总剂量1:1转换
• 通过CYP450 2D6代谢
1. 李军, 等.中南药学. 2007; 5(6): 571-3. 2. 美托洛尔缓释片说明书.
Betaloc ZOK 的药物释放特点
ZOK = Zero Order Kinetics
零级动力学
wenku.baidu.com
®
ZOK如何达到“零级释放”？
1.盐的基团改变： 琥珀酸代替酒石酸
2. 剂型改变： 多微囊技术
美托洛尔缓释片较平片的结构变化 采用琥珀酸盐替代酒石酸盐，有效延缓溶解速度
琥珀酸美托洛尔 23.75mg 47.5mg 95mg 190mg 酒石酸美托洛尔 25mg
相当于
50mg 100mg 200mg
prescription information
美托洛尔缓释片药物释放不受胃内环境的影响
美托洛尔缓释片药物释放不受进食影响
100 血药浓度(nmol/L) 80 60
40
美托洛尔缓释片独一无二的控释缓释技术 前20h恒速释放 药物释放更稳定
作用的持续时间长：高原平台效应
• •
在20h内，恒速释放：控释片 在24h内，先恒速后缓慢释放：控释缓释片
剂型 美托洛尔平片 美托洛尔缓释片
释药持续时间 15min 20h
Eur J CIin Pharmacol ,1988;33 (Suppl): S15-S18 Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16
美托洛尔平片
50mg q6h
25mg q6h
美托洛尔缓释片
200mg qd
100mg qd
日剂量酒石酸美托洛尔q6h与琥珀酸美托洛尔qd 1:1
注：从分子质量上：琥珀酸美托洛尔 47.5mg （相当于酒石酸美托洛尔50mg） 琥珀酸美托洛尔95mg （相当于酒石酸美托洛尔100mg）
200mg美托洛尔缓释片血药峰值等同于50mg平片，且均在治疗窗1内
琥珀酸美托洛尔缓释片血药浓度平稳
• •
平片50mg 血药浓度Cmax和缓释片200mg类似，此时对心率抑制作用都是最强且等效的； 平片因为存在波峰和波谷，对心率抑制作用不稳定，随着服药次数增加，AUC与缓释片200mg qd 越接近，对β1受体的阻滞效力越相同
AUC：药时曲线下面积,代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度)，AUC大则生物利用度高，反之则低
中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;19(8):701-43
倍他乐克缓释片—通过CYP450 2D6代谢
小 结
• 革命性的剂型优势
采用琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，有效延缓溶解速度 独立的恒速释放的多微囊控释单元，持续24小时平稳释放
• 与平片相比，优势更多
独立于胃肠道pH、胃肠蠕动和食物吸收等生理过程 相比平片更为平稳的血药浓度和疗效 集中阻滞β1受体，安全性更好
0.5小时
5小时
倍他乐克® 缓释片的作用特点
（2）不受胃肠道不同pH值影响
胃 近端十二指肠 回肠终末端 结肠近端 结肠远端 1.0-2.5 6.60.5 7.50.4 6.40.4 7.00.7
消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美 托洛尔的释放不受PH值的影响
美托洛尔缓释片与平片的剂量转换
>
溶解度( mg/ml)
37℃
•
为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，使其在37 ℃ 水中的溶解度(270 mg/ml)显著低于后者(>700 mg/ml)，从而有效延缓了溶解速度
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317. Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:73–82.
美托洛尔缓释片具有高度β1选择性， 减少由于峰浓度过高所导致的β2阻滞作用
95-190mg琥珀酸美托洛尔缓释片对糖脂代谢无显著影响
美托洛尔缓释片：药物释放原理
固态药物：琥珀酸美托洛尔 饱和药物溶液 不饱和药物溶液 包绕聚合膜的 固态药物核心 饱和药物溶液稳定释 放药物(zero-order) 不饱和药物溶液，药 物释放速率下降
Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.
FPG无显著变化
10 基线 9周后 12
TC无显著变化
基线 9周后
9周后P=NS vs. 基线 总胆固醇(mmol/L) 9
FPG：空腹血糖 TC：总胆固醇
9周后P=NS vs. 基线 空腹血糖浓度(mmol/L) 8
6
5.88
4
6.15
5.79
6.02
6
3
4.344.21
4.97 4.44
2 0 47.5-95mg
1. Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7. 2. 酒石酸美托洛尔说明书 3. 琥珀酸美托洛尔说明书
倍他乐克®缓释片的释放机制
体内试验： 经γ-闪烁成像证 实，药物在志愿者的 胃肠道确实能停留 36h以上
14小时 36小时
2012年亚太心脏大会，长城心脏病学会议. 美托洛尔Ⅳ期临床研究，ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01213173
指南推荐应使用24h长效药物 心脑血管疾病风险更小
2010年中国高血压防治指南：
尽可能使用1次/d给药而有持续24h降压作用的长效 药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压，更有效预 防心脑血管并发症发生
美托洛尔平片和缓释片的结构区别
酒石酸美托洛尔(C15H25NO3)2· C4H6O6 分子量：684.82，溶解度>700mg/ml
2个氧原子: 216 = 32 占原子32/684.82 5% 琥珀酸美托洛尔等摩尔剂量 = 0.95 酒石酸 美托洛尔剂量
琥珀酸美托洛尔(C15H25NO3)2•C4H6O4 分子量： 652.82溶解度≈ 270 mg/ml