散发性共济失调的分类及诊断

共济失调是一种表现为肢体、躯干及语言运动不协调的临床症状。

引起共济失调的病因很多，但主要可分为遗传性及散发性两大类。

遗传性共济失调是指具有明显家族史或遗传突变的共济失调。

而散发性共济失调是指散在发病的、没有明确家族史的共济失调。

散发性共济失调的病因非常复杂，主要分为：（1）获得性原因，由内源或者外源性的非遗传因素引起；（2）遗传性原因，一些遗传性共济失调的基因变异也可出现在散发患者中；（3）非遗传的退行性共济失调。

本文所述的散发性共济失调主要指的是成年发病的、没有明确家族史的进展性共济失调。

脑血管病或急性颅内感染等也可表现为共济失调，但其多为急性病程，且共济失调只是其诸多症状之一，故不包括在内。

儿童起病的共济失调主要是由于先天的、代谢性的或者继发性的原因引起，在这里也不做阐述。

一、病因分类（一）获得性共济失调获得性共济失调即继发性共济失调，可以继发共济失调的病因包括：有毒物质蓄积、维生素缺乏、免疫介导、慢性中枢神经系统感染及表面铁沉积等。

1.有毒物质导致的共济失调：（1）酒精性小脑变性（ACD）：ACD是一种慢性小脑疾病，主要见于长期嗜酒的中年男性，是慢性共济失调最常见的类型之一。

一项大规模的尸检研究结果显示，ACD在慢性嗜酒者中的患病率为27%。

病变主要累及小脑蚓部及邻近的小脑皮质，有的仅累及锥体束。

对应的临床症状主要是严重的步态异常和下肢共济失调，上肢、发音及眼球运动症状较轻。

ACD的发病机制很复杂，包括酒精的毒性反应以及继发的维生素B1缺乏导致的损害。

乙醇、乙醛以及它们的高毒性的衍生物在中枢神经元可以发生多种毒性反应，包括通过与GABA能抑制机制抑制神经元放电，增强脂质过氧化作用及减少抗氧化剂聚合物等。

诊断ACD主要依据长期的饮酒史和典型的姿势和步态的小脑共济失调症状，且MRI常表现为小脑蚓部萎缩。

严格戒酒可以改善共济失调症状，而继续嗜酒则会导致共济失调的恶化。

因此，戒酒是治疗ACD最有效的方法。

此外，由于ACD的发病机制与维生素B1缺乏有关，所以患者需要及时补充维生素B1。

（2）其他有毒物质导致的共济失调：除酒精之外，其他化合物也可以导致小脑损害。

临床上最常见的有锂、苯妥英钠、甲苯以及抗肿瘤药物五氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。

此外，重金属如汞、铅和铊等在体内蓄积也可引起小脑损害。

治疗有毒物质导致的小脑损害的最重要的措施是迅速终止及切断有毒物质的接触。

对于一些急性中毒，血液透析和血浆置换是首选的治疗方法。

2.获得性维生素缺乏导致的共济失调：（1）维生索B1缺乏：维生素B1缺乏多与酒精中毒协同引起小脑损害。

在慢性嗜酒者的小脑中经常可以发现酒精的毒性反应和维生素B1缺乏导致的结果同时存在。

这些患者维生素B1缺乏的原因主要是饮食缺乏、维生素B1吸收障碍以及酒精对维生素B1依赖的酶的直接毒性反应。

一项最近的磁共振研究表明：慢性酒精中毒患者的血清维生素B1水平与小脑容积减少程度存在着很好的相关性，血清维生素B1水平越低的患者小脑容积减少越明显。

这项研究也揭示了维生素B1缺乏在ACD中的作用。

对于这种患者，应当及时补充充足的维生素B1。

严重的维生素B1缺乏可以导致急性或亚急性的脑病，即Wemicke脑病（Wernicke's encephalopathy，WE）。

WE表现为一组包括共济失调、复视、周围神经病、癫痫发作以及意识模糊的临床综合征。

它的神经病理学标志为分布在第三脑室周围并累及乳头状体和丘脑核团的出血性病变。

在应用了大剂量的维生索B1之后，WE的症状能够得到迅速的改善。

（2）维生素B12缺乏：维生素B12缺乏常由胃病引起的内因子缺乏所致。

它可以导致巨细胞性贫血、运动感觉性多发神经病以及亚急性脊髓联合变性，后者可以表现为感觉性共济失调。

主要的治疗方法是肌内补充或长期大剂量口服维生素B12。

（3）维生素E缺乏：维生素E缺乏主要是由于各种胃肠道疾病导致的吸收不良引起，可以引起维生素E缺乏的主要疾病包括乳糜泻、胆囊纤维化、短肠综合征等。

维生素E缺乏导致的共济失调主要表现为姿势和步态共济失调、构音障碍、感觉性神经病及腱反射消失。

为了终止疾病进展，应该长期肌内注射维生素E。

3.免疫介导的共济失调：（1）副肿瘤性小脑变性（PCD）：PCD是一组免疫介导的小脑退行性疾病，是最常见的副肿瘤性神经系统疾病之一。

平均发病年龄为63岁，亚急性起病，大多数患者症状在数周或数月内加重并导致瘫痪。

PCD患者临床上主要表现为单纯小脑性共济失调，常为对称性，多伴有吞咽困难、眼震、复视。

共济失调症状可以先于前驱症状（流感、恶心、眩晕等）出现。

PCD的神经病理标志是弥漫性浦肯野细胞丢失，伴下橄榄体的继发变性。

大多数PCD患者机体内可产生由潜在肿瘤表达的针对神经元抗原的自身抗体。

最常见的有抗浦肯野细胞抗体1型（YO）、抗Hu、抗Tr和抗代谢型谷氨酸受体1型（mGluR1）。

检测这些抗体有助于特异诊断PCD及区分潜在肿瘤的类型。

如具有抗YO的患者都患有PCD且常伴有霍奇金淋巴瘤。

对疑似PCD的患者应进行抗神经元抗体筛选，结果阳性可确诊。

不论筛选是否发现抗体，都应对原发肿瘤进行仔细和反复检查，包括胸部、腹部和骨盆的CT检查或全身性的PET或CT检查。

除个别患者外，大多数PCD患者对免疫抑制疗法及抗肿瘤治疗反应不佳。

然而，这些治疗措施如果在共济失调症状出现1个月内使用可能会有一定的效果。

与其他患者不同的是，合并有霍奇金淋巴瘤的PCD患者体内的抗Tr抗体和抗mGluR1抗体在治疗后会减少，并可能消除。

（2）抗-谷氨酸脱羧酶（Anti-GAD）共济失调：血清中存在GAD抗体的患者，可以表现为多种自身免疫综合征，如僵人综合征、胰岛素依赖型糖尿病、甲状腺功能减低等。

共济失调可以是其中一种临床症状。

Anti-GAD共济失调多见于女性。

临床上以缓慢进展的小脑共济失调症状为特点，并且大约一半的患者MRI显示有小脑萎缩。

Anti-GAD共济失调的诊断依赖于血清中GAD抗体的检测。

然而，尽管有关于甾体类激素和静脉注射免疫球蛋白治疗Anti-GAD共济失调的报道，但是目前还没发现有确切疗效的方法。

（3）谷蛋白共济失调（GA）：GA是由于谷蛋白过敏而累及小脑所导致的自身免疫性疾病。

Hadjivassiliou等通过对英国谢菲尔德地区收治的500例共济失调患者进行血清学检测得出：GA在所有进展性共济失调中的患病率为20%，在散发共济失调中为25%，在原因不明的散发性共济失调中为45%。

表明GA是最常见的散发性小脑共济失调的类型之一。

GA起病较晚，主要表现为步态共济失调，常伴有周围神经损害的症状和体征以及其他自身免疫疾病。

诊断主要依靠血清中AGA的检测。

疾病的早期诊断和无麸质饮食治疗有助于改善GA患者共济失调的症状并且阻止其进展。

然而，现在仍有一些人对于GA作为一种独立的疾病持有怀疑的态度，原因是许多研究发现AGA在散发性共济失调患者与对照组间的阳性率没有明显的差别。

有些研究还发现AGA在遗传性共济失调尤其是常染色体显性脊髓小脑共济失调（SCA2）型中有着较高的阳性率。

4.中枢神经系统感染导致的共济失调：急性小脑共济失调可以作为多种病原体感染导致的一种并发症，预后比较好，能在数周之内完全恢复正常。

相反，一些慢性神经系统感染性疾病会导致进展性共济失调。

最常见的疾病包括脊髓梅毒、莱姆病、Whipple病、获得性免疫缺陷综合征及Creutzfeldt-Jakob病。

5.中枢神经系统表面铁沉积症：中枢神经系统表面铁沉积症的特征为自由铁或者含铁血黄素沿着脑和脊髓的软膜和软膜下沉积，导致小脑皮质、蜗神经、大脑皮质和脊髓损害。

临床症状包括进行性小脑共济失调，听力下降及锥体束征。

发病年龄从14到77岁不等，病程为1-38年。

被广泛接受的一个病因是反复的蛛网膜下腔出血，出血原因可以是血管瘤或者血管变异。

中枢神经系统表面铁沉积症的诊断主要依靠磁共振T2加权成像上看到脑和脊髓表面出现线性低信号。

最近的一项研究表明磁共振磁敏感加权成像（SWI）显示的含铁血黄素沉积较T2加权成像上的更明显，另外SWI还能发现一些脑内的出血，从而为发现表面铁沉积症的潜在病因提供了线索。

目前治疗中枢神经系统表面铁沉积症的惟一治疗方法是去除出血源，铁螯合剂及脑脊液分流术的效果尚不确定。

（二）遗传性共济失调早期发病及明显的家族聚集情况是遗传性共济失调的典型特征，然而，遗传性共济失调也可以表现为散发的成年发病的共济失调。

1.隐性遗传性小脑共济失调：一些常染色体隐性共济失调，包括弗里德里希共济失调，当突变较弱或发病较晚时，可以表现为成年发病的散发性共济失调。

许多溶酶体储存障碍疾病，如Krabbe病、Niemann-Pick病及Tay-Sachs病，有时会成年发病，而且共济失调也可以是它们的表型之一。

在弗里德里希共济失调中，较晚的发病主要出现在X25基因1号内含子的GAA序列重复次数较少的患者中。

大约15%的弗里德里希共济失调患者发病年龄大于25岁，甚至有些大于60岁。

这些患者经常会有明显的锥体束征、痉挛状态和活跃的腱反射，而且这些体征都要比共济失调的体征明显。

线粒体隐性共济失调综合征是一种由于线粒体DNA聚合酶γ突变导致的遗传病，发病年龄可以达到50岁，但主要在斯堪的纳维亚半岛地区流行。

常染色体隐性共济失调1型是一种较晚发病的隐性共济失调，主要流行于加拿大的魁北克地区，其他地区还没有这种疾病报道。

2.SCA：SCA患者同样可以表现为散在发病。

发生这种情况原因包括：（1）该患者发生了新的突变，成为家族中首例SGA患者；（2）患者亲子关系不明确或被搞错，导致其父母患病情况不明确或正常；（3）携带致病基因的父亲或母亲在症状没有表现出来时就已去世。

事实上，有2%-22%的成年发病的散发性共济失调患者携带导致疾病的显性SCA基因变异。

由于SCA6型在所有SCA亚型中发病最晚，所以在成年发病的散发性共济失调患者发现的基因变异中导致SCA6的基因（CACNA1A）变异最多。

3.脆性X相关震颇/共济失调综合征（FXTAS）：FXTAS是一种特殊的与散发性共济失调相关的遗传疾病。

FXTAS主要发生在FMRI基因前突变男性携带者，是FMR1基因5'端非编码区域CGG扩展序列重复次数在55-200所导致。

而当重复次数大于200时则引起脆性X综合征（最常见的男孩智力发育低下的遗传病）。

最近的一项筛查研究表明，在西班牙人群中，新出生的男孩携带FMR1基因前突变的概率达到了1/251。

FXTAS的临床症状主要包括进行性的震颧明显的共济失调、认知功能下降、帕金森综合征、周围神经病和自主神经功能受损。

FXTAS的外显率主要与年龄和性别有关。

最近的一项研究表明，FXTAS在女性携带FMRI基因前突变的外显率为16%，而大于50岁的男性携带者的外显率则达到了45%。