抗微生物药物

二、抗菌药物作用机制
1. 抑制细胞壁的合成
2. 影响胞浆膜通透性
3．影响胞浆内生命物质的合成 —— 影响叶酸代谢 —— 抑制核酸合成 —— 抑制蛋白质合成
磷壁酸
细 胞 壁
肽聚糖 黏肽
青霉素结合蛋白
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磷脂 青霉素结合蛋白
脂多糖
外膜 脂蛋白 黏肽
细胞膜
N-乙酰葡萄糖胺
N-乙酰胞壁酸
A 作用于胞浆内粘肽合成阶段的药物 磷霉素、环丝氨酸
第二章 抗微生物药物
2003.12.30
第二章 抗微生物药物 第一节 抗生素 第二节 化学合成抗菌药 第三节 抗真菌药与抗病毒药 第四节 抗微生物药的合理应用
抗菌药物概论
内容
一.基本概念 二.抗菌机制 三.细菌的耐药性 四.合理应用 五.药物分类
一、基本概念
1、化学治疗： ⑴ 定义 ：细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞
复习思考题
1、药物抑制或杀灭病原微生物的能力称（ ）
A.抗菌药物 B.抗菌谱 C.抗菌活性 D.耐受性 E.后效应
2、药物的抗菌范围称为（ ）
A.抗菌谱 B.抗菌活性 C.耐药性 D.抗菌机制 E.化疗指数
1、什么是抗菌谱、MIC和MBC？ 2、病原微生物对抗微生物药耐药的主要机制是什么？ 3、说明抗生素的作用机理并举例。
耐药机制：产生灭活酶 改变药物靶位结构 降低胞浆膜通透性 改变代谢途径
2.改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构
如：耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造 成的耐药。
（2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药
（3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与 β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药
所致疾病的药物治疗，简称化疗。 包括 ： 抗微生物药
抗寄生虫药 抗癌药 (2) 研究内容：化疗三角
机体
抗微生物药
抗菌作用 耐药性
病原微生物
(3) 评价指标 化疗指数 (CI) ：LD50/ED50 或 LD5/ED95
药物治疗效果↑ CI↑
对机体的毒性↓
临床价值↑
2、抗微生物药物
⑴ 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用于防
不耐酸不耐酶 ； 抗菌谱与氨苄青霉素相似，但作 用较弱 ，主要用于绿脓杆菌感染
3.消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经 肾小管分泌。
不良反应
❖ 局部刺激 ❖ 过敏反应
❖ 可用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药治疗过敏反应。
3.２ 半合成青霉素
❖ 主要药物：
❖ 耐酸的青霉素 青霉素V
❖ 耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林
❖ 广谱青霉素
阿莫西林
❖ 广谱抗绿脓杆菌的青霉素 羧苄西林
—— 影响叶酸代谢 ——
谷氨酸
食物
+ 二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
二氢蝶啶
二氢叶酸
+
↑
对氨苯甲酸 磺胺
(PABA)
砜类
对氨水杨酸
四氢叶酸
↑ 甲氧苄啶 一碳单位 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶
核酸合成
—— 抑制核酸合成 ——
喹诺酮类 抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓
︱
抑
制
细
菌
氨基苷类
氨基苷类
蛋
白
质
氨基苷类
四环素类
合
成
︱
大环内酯类
氯霉素类 林可霉素类
氨基苷类 →蛋白质合成全过程抑制药
四环素类 → 30S 亚基抑制药
氯霉素类 林可霉素类 大环内酯类
50S 亚基抑制药
三、细菌对抗菌药物的耐药性产生机制
耐药性：细菌对药物的敏感性降低或不敏感，致使 药物疗效低或无效。 分固有耐药和获得耐药
3.PBPs 的改变 例如：耐甲氧苯青霉素的金葡菌，MRST 新的PBPs（PBP2α） PBPs量增加 PBPs亲和力降低
4.细胞壁和外膜通透性下降
5.增加药物外排 6.细菌缺乏自溶酶 （金葡菌）
3.1 天然青霉素----青霉素 G
第一个用于临床的抗生素 [结构] 侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 [性质] 不稳定，干粉稳定
（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 [特点] 不耐酸、不耐酶、窄谱
体内过程
1.吸收：不耐酸，口服吸收少，肌注（t1/2 0.5h)或静滴。 普鲁卡因青霉素（混悬剂 t1/2 24h） 苄星青霉素（油剂 t1/2 15天）
2.分布：主要分布于细胞外液（关节腔、浆膜腔 间质液、 淋巴液、中耳液），不易透过血脑屏障，但脑膜 发炎时脑脊液可达有效浓度。
B 作用于细胞膜粘肽合成阶段的药物 万古霉素、杆菌肽
C 作用于胞膜外粘肽合成阶段的药物 β-内酰胺类
——影响胞浆膜通透性——
氨基苷类抗菌药 →通过离子吸附作用 多肽类抗菌药 →与G- 菌胞浆膜磷脂结合如多粘菌素 多烯类抗真菌药 →与真菌胞浆膜固醇类物质结合 咪唑类抗真菌药 →抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
治病原微生物感染性疾病的药物。
包括：抗菌药
抗真菌药 抗病毒药
(2) 评价指标
a. 抗菌谱 窄谱抗菌药、广谱抗菌药 b. 抗菌活性 抑菌药、杀菌药
体外活性表达方式：
最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)
3.抗菌药后效应（PAE）： 抗生素在撤药后其浓度已低于最低抑菌浓
度时，细菌仍受到持久抑制的效应。
第二节 抗生素
一、-内酰胺类抗生素的分类
1、青霉素类 2、头孢菌素类 3、-内酰胺酶抑制剂
3)抗菌机理相同
（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶（即青霉素结合 蛋白 （PBPs）），抑制胞壁粘肽合成，造成细 菌胞壁缺损，大量水分涌进菌体，使菌肿胀、破 裂、死亡；
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
❖ 抗G-杆菌的青霉素
美西林
半合成青霉素类
类别 耐酸
耐酶
药物 青霉素V
苯唑~氯唑~双 氯~、氟氯~
特点 口服吸收好，不耐酶； 抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性 不及青霉素，不宜用于严重感染 活性不如青霉素G； 主要用于耐青霉素的金葡菌感染
广谱
广谱、 抗绿脓 杆菌
氨苄西林 阿莫西林
羧苄西林
耐酸、不耐酶； 作用于G+（不如青G ）、G-； 对耐青霉素的金葡菌无效
（3）机体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药物影
响，故对机体毒性较小。
-内酰胺类抗生素抗菌机制图示
4)细菌产生耐药性的机制相同
1.产生水解酶 β-内酰胺酶---药物水解（水解机制） 例如：青霉素酶；头孢菌素酶
2.酶与药物牢固结合---阻止药物进入靶位（牵制机制） 例如：广谱青霉素类；第ⅠⅡ代头孢菌素