第17章 抗中枢神经系统退行性疾病药

发病机制：氧化应激学说
但在氧化应激时，产生大量的H2O2和超氧阴离子 （O2-），在黑质部位Fe2+催化下，生成毒性更大的羟 自由基（OH·），抗氧化物谷胱甘肽消失，无法清除
自由基。因此，自由基通过氧化神经膜磷脂和破坏DA
神经元DNA→神经细胞变性。
PD治疗思路？？
一、拟多巴胺类药
（一）DA前体药（L-dopa）
(二) 左旋多巴增效药
1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂
--卡比多巴(carbidopa,α-甲基多巴肼、洛得新) 不能透过BBB 与L-DOPA合用，仅抑制外周AADC(不抑制中枢 AADC)，则进入脑内的L-DOPA增加。
卡比多巴
左旋多巴
多巴胺 外周副作用
多巴胺
中枢抗PD作用 可减轻波动症状
（二）L-DOPA增效药（AADC/MAO-B/COMT抑制剂） （三）DA受体激动药（溴隐亭） （四）促DA释放药（金刚烷胺） 二、中枢抗胆碱药（中枢抗胆碱药）
三、抑制自由基生成（MAO-B抑制剂）
一、拟多巴胺类药 （一）多巴胺前体药
注：AADC即L-芳香族氨基酸脱羧酶
左旋多巴（levodopa，L-DOPA）
T抑制药
3-O-甲基多巴(3-OMD)
左旋多巴
多巴胺
可减轻波动症状
中枢抗PD作 抑制
托卡朋
3-OMD↓ 代谢司来吉兰源自T抑制药硝替卡朋（nitecapone）和恩他卡朋（entacapone）
不通过BBB
仅抑制外周COMT，对中枢COMT无效。
托卡朋（tocapone）
多巴胺
【临床应用】
治疗各类型PD病人，但为何对吩噻嗪类等
抗精神病药所引起的帕金森综合症无效？
原因：氯丙嗪阻断 DA 受体。
左旋多巴的作用特点是：
1.起效慢，需用药2-3周才出现体征的改善，1-6个月疗效 最强；之后3-5年疗效不显著，药效消失（除病情进展 外还与？有关） 2.对轻症及年轻患者疗效好，而重症及年老体弱者差； 3.对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对肌肉震颤疗效差。
AADC
L-dopa是为DA前体物，现已人工合成。
【体内过程及药理作用机制】
po吸收快，0.5-2h达峰，t1/2仅1-3h。
食物中aa与L-DOPA竞争同一载体→减少药物的吸收，如胃 排空延缓，胃酸PH偏低或高蛋白饮食均可降低其F。
摄取1/2(MAO/COMT)
多巴胺 左旋多巴
外周（恶心/呕吐 /低血压） 中枢抗PD作用
DR激动药 罗匹尼罗/ 非麦角D 类R选 耐受性好/症状波动↓ 2 (价格高) 普拉克索 择性激动药 PD的早期治疗 阿扑吗啡 DA促释药 金刚烷胺 抗胆碱药 苯海索 （安坦） ih→15min起效 其他药对波动症状无效 时 兼弱抗胆碱 中枢阻断M-R 抗震颤僵直和运动障碍 强：左＞金＞抗胆碱药
抗震颤僵直好/运动迟缓 痴呆 差 / 早期轻症 / 禁用左多 者/抗精神病药所致PD
(四)促进多巴胺递质释放药
金刚烷胺（amantadine，金刚烷）
原是抗病毒药。
↑DA合成和释放/↓DA重摄取/较弱的抗胆碱作用
起效快/维持时间短/连用6-8周后疗效减弱
对肌僵直/震颤/运动障碍缓解作用： L-DOPA＞金刚烷＞抗胆碱药。 不良反应：下肢皮肤网状青斑或失眠等
每瓶10元，0.1*100片，每次0.1g，Qd或Bid
小
结
症状波动 处理原则 增加心宁 美次数 加DR激 动剂 加COMT 抑制剂 MAO-B 抑制剂
手术
Learning point
1.the pharmacological action clinical application of levodopa，carbidopa，benzhexol 2. The physiological disposition adverse reaction of levodopa
小
结
早发型
早期PD 晚发型 心 心宁美 宁 +COMT抑 心宁美
非麦角类 MAO-B DR激动剂 抑制剂
金 刚
中期PD
DR激动剂/MAO-B抑 +心宁美+COMT抑
晚期
不易处理 1.对＜65岁且不伴智能减退的，首D-R激动剂或MAO-B抑制剂 2.对＞65岁且伴有智能减退的，首选复方左旋多巴（心宁美） 3.对震颤明显而其他药物疗效欠佳的，可选苯海索。 尽量不用苯海索，尤其老年男性 4.若不能承受高价格的，首选金刚烷胺；
复方制剂
心宁美（卡比多巴：L-dopa＝1：4/10）
美多巴（苄丝肼：L-dopa ＝1：4）
2.选择性单胺氧化酶B抑制药
--司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙氨)
可减轻波动症状
左旋多巴
多巴胺 中枢MAO-B 代谢 抑制 中枢抗PD作用
司来吉兰
选择性抑制中枢MAO-B，↓脑内DA降解 对外周（肠道/血液）MAO-A无作用 与L-DOPA合用后，降低其用量，减少外周副反应和开关反应 又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中羟自由基（OH·）的形 成，从而延缓黑质DA神经元变性。 不反：代谢产物甲基苯丙胺→焦虑失眠幻觉等
中枢神经系统退行性疾病：是一组由慢性进行
性的中枢神经组织退行性疾病。 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD ） 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）
结
临床应用 僵轻好动/耐受性差4年 不良反应 早/长期 晨服：代谢？
卡/苄丝肼 外周AADC抑制 左旋多巴 司来吉兰 增效剂 托卡朋 溴隐亭
与左合用： 中枢MAO-B抑制 不反↓/症状波动↓
COMT抑制剂
激D2R/外周DR
抗PD药无效时用
停用
爆发性肝衰
胸腹膜纤维化 突发性睡眠 QT间期↑/肾 毒 下肢皮肤网状 青斑或失眠
disease, PD)又称震颤麻痹，是一种
表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。
每年的4月11日为“世界帕金森病 日” 阿里与里根 ,都是帕金森病患者
症状和病因
典型症状：静止震颤/肌肉僵直/运动迟缓/共济失调 临床上按病因分为：原发性、动脉硬化性、脑炎后
遗症和化学药物中毒（CO或抗精神药物）四类，它
【病例分析题】
女，78岁，近两年来无诱因逐渐出现行动缓慢， 行走时上肢无摆动，前倾屈曲体态。双手有震 颤，双侧肢体肌张力增高。 1.临床诊断是？ A.癫痫 B.PD C.精神分裂症 D.AD E.躁狂症 2.你认为最适当的治疗药物是？ A.安坦 B.复方左旋多巴 C.丙炔苯丙胺 D.溴隐亭 E.他克林
【典型试题】
1.左旋多巴的药理作用是 A.补充中枢神经系统多巴胺 B.阻断胆碱受体 C.阻断多巴胺受体 D.抑制胆碱酯酶 E.补充中枢神经系统乙酰胆碱 2.左旋多巴对抗精神病药引起的帕金森综合征无效的原因 A.抗精神病药抑制左旋多巴进入中枢 B.抗精神病药抑制中枢DA的合成 C.抗精神病药引起中枢DA受体下调 D.抗精神病药促进中枢DA的分解 E.抗精神病药阻断中枢DA受体
第二节 抗阿尔兹海默病药
老年性痴呆分为原发性和血管性痴呆，前者又叫阿尔
兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)
以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统
（三）多巴胺受体激动剂
罗匹尼罗(ropinirole)和普拉克索(pramipexole)
非麦角D2类R选择性激动药，D1类R无作用 耐受性好，用药量可很快增加，1周内即可达治疗浓度 用于PD的早期治疗（而不是L-Dopa辅助药） 原因：1.较L-DOPA更不易引起症状波动和运动障碍。 2.L-DOPA 会促进氧化应激，故会加快多巴胺能 神经元的脱失。 不反：恶心/直立性低BP/舞蹈症/幻觉/突发性睡眠
3.精神症状(10－15％)
表现：梦幻、幻觉。
机制：与DA过度兴奋中脑-边缘系统D-R有关。 治疗氯氮平
【药物相互作用】
1. 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可↑L-DOPA 的外周副作用。
2. 抗精神病药吩噻嗪类能阻断中枢D-R，能对 抗L-DOPA的作用。
3. 利舍平耗竭黑质纹状体中DA，药源性PD 4. 抗抑郁药可致体位性低血压，加重其副作用
【不良反应】
一、早期反应
1.胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食 （为DA兴奋外周胃肠道和中枢CTZ的D2 受体所致） 解救：多潘立酮（外周D2受体阻断药）
2.心血管反应：
30％的人在治疗初期出现直立性低血压：
①
②
DA作用于交感神经末梢反馈性抑制NA释放
DA作用于动脉壁D-R，舒张血管 另有些患者出现心律失常，可能是DA激
们均出现相同症状，总称为帕金森综合症。其药物
治疗与PD相似。
病变部位及发病机制
病变部位
发病机制
DA学说（公认） 氧化应激学说（自由基学说）
黑质纹状体内
2018/12/1
1.尾状核
1 2
2..壳核
图 黑质-纹状体多巴胺能神经通路
发病机制：DA学说
脊 黑质 髓 前 角 DA DA 运 壳核 动 Ach 神 尾核 经 元 相互调节，动态平衡，维持机体锥体外系正常运动功能
第十七章
治疗中枢神经系统退行性疾病药
2014.4.5
内容概述 第一节 抗帕金森病药 第二节 治疗阿尔兹海默病药
学习重点
典型试题
思考题
进展
Learning point
1.the pharmacological action clinical application of levodopa，carbidopa，benzhexol 2. The physiological disposition adverse reaction of levodopa
二、抗胆碱药
苯海索 (benzhexol,安坦)
中枢性抗M胆碱药。
抗震颤效果好，肌僵直有效，运动迟缓无效
临床应用：早期轻症；不能接受 L-DOPA 者；抗精神
病药所致的帕金森综合征；
不反较多：如痴呆等 虽比L-dopa上市早100多年，但现少用。
小
分类 D前体药 药物 左旋多巴 作用机制 左→D
病因和发病机制
有关假说： 兴奋毒性→Glu↑→ AMPA-R/NMDA-R/mGlu-R →细胞内Ca2+超负荷 细胞凋亡→激活细胞凋亡蛋白酶Caspase家族 氧化应激→氧自由基↑→攻击关键酶/生物膜类脂/DNA 神 经 细 胞 退 行 性 变
第一节 抗帕金森病药
帕金森病(Parkinson’s
动心脏β1-R。
二、长期反应：
1.运动过多症（服药2年以上者90％）：
是异常动作舞蹈症的总称，也称为运动障碍，
表现为手足、躯体、舌不自主运动。
用D-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。
2.症状波动（服用3－5年后，60％）：
开－关反应：表现为突然多动不安（开），
转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。 原因：与多巴胺的储存能力下降有关。 为减轻症状可用AADC抑制药/DA-R激动剂 /MAO抑制剂等
唯一抑制外周和中枢COMT（DA中枢代谢↓）
F高/T1/2长/尤适用于伴有症状波动者 L-DOPA+AADC抑制剂三药联用→治两药无法控制的PD 不反：爆发性肝衰→查肝功
（三）多巴胺受体激动剂
溴隐停（bromocriptine，溴麦停）
D2类(D234)R激动，D1类(D15)R部分拮抗，弱激外周D-R/-R 大剂量→(＋)黑质-纹状体通路D2-R →与L-DOPA合用治疗PD，可减少“开关现象”。 小剂量→(＋)结节-漏斗通路D2-R→催乳素↓/生长素↓→治疗泌 乳闭经综合征/肢端肥大症。 不反多：恶心/直立性低BP/舞蹈症/幻觉/胸腹膜纤维化
• 黑质-纹状体病变： • DA↓、Ach↑→致肌张力↑和随意运动 ↓ • PD→震颤麻痹（锥体外系反应） • 尾核-壳核病变（锥体外系反应？？）
Arvid Carlsson：2000年诺贝尔生理医学奖
确定人体多巴胺主要位于基底神经核 用reserpine排空脑中DA含量PD的 症狀，补充 L-DOPA，即有所改善。 为L-DOPA的临床应用奠下基础。 在诺贝尔演说中最先提出的感触是成功 归功于幸运，幸运的遇到一些朋友和合 作者，经历的各种巧合。 运气只是有备之人的帮手。