胎盘间叶发育不良的研究进展

胎盘间叶发育不良的研究进展
石松荔;曹雅静
【摘要】胎盘间叶发育不良（Placental Mesenchymal Dysplasia，PMD）是一种罕见的胎盘疾病，其真正的发病原因至今仍然不明，并常与葡萄胎等水泡状病变混淆，准确的产前诊断是必需的。

目前国内外对胎盘间叶发育不良的研究多为病例报道，多数病理医生及产科医生对本病缺乏认识，本文就目前PMD相关研究进行综述。

【期刊名称】《继续医学教育》
【年(卷),期】2016(000)001
【总页数】3页(P104-106)
【关键词】胎盘间叶发育不良
【作者】石松荔;曹雅静
【作者单位】天津市人民医院病理科，天津300121;天津市人民医院病理科，天津300121
【正文语种】中文
【中图分类】R714
作者单位：天津市人民医院病理科，天津 300121
胎盘间叶发育不良（Placental Mesenchymal Dysplasia，PMD）也被称作间叶干绒毛增生，是一个罕见的综合征，病因不明，并与胎儿高发病率和死亡率相关。

PMD主要表现为胎盘血管异常，并伴有巨大胎盘和类似于葡萄胎的葡萄状囊泡，
但是与完全性葡萄胎相反，可以伴有正常的胎儿。

PMD是由Moscoso等［1］于1991年首先描述的，自那时以来，它被更多的识别出，大宗病例已在文献中被报道［2］。

根据已报告文献，PMD发病率较低，约1/500。

PMD可以与正常胎儿，胎儿宫内发育迟缓（Intrauterine growth retardation，IUGR），或Beckwith-Wiedemann综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）伴随出现［3］。

胎盘间叶发育不良的根本原因目前还不清楚，Kaiser［4］等提出的雄激素/双亲嵌合体假说常被用来作为一些PMD病例的起源，其说明雄激素性表型嵌合体所导致的从野生型的PMD到经典型的完全性葡萄胎的结果，取决于雄激素谱系的分布和程度。

Kaiser等推测，这种嵌合体增加了母体在第一次卵裂前基因组复制失败的
结果，但同时有正常的父系基因组的复制与分离，最终产生两种类型的子细胞，一种有正常的双亲基因，另一种只有父系基因。

这样的失败分裂会产生二倍体/单倍
体嵌合胚胎，父系单倍体子代细胞可以产生二倍体的雄激素血统，而男性和女性单倍体的合并会形成一个有正常双亲遗传特征的女性细胞。

PMD的表型特点如女性优势，滋养细胞增生缺失，与BWS关联，都可以通过这个机制解释。

由于雄激素46YY细胞系是不存在的，PMD病例将显示标志性的女性优势。

异常的雄性细胞
将局限于绒毛膜中胚层和血管，而没有雄激素源性细胞的滋养层细胞则正常。

这一特点可以解释PMD病例中的滋养细胞缺失。

BWS是由染色体11p15.5遗传交联过度生长造成的［5］。

这种病变中的胰岛素样生长因子-2和产妇的等位基因通常是受抑制的，以至于只有父系基因表达。

因此，在某些病例中11p15.5基因印迹
的缺失可能导致PMD。

除了雄激素/双亲嵌合体学说，关于PMD的确切病因，一些假设还提出中胚层的
先天性畸形，如未知病因的缺氧和缺血［6］。

这些异质因子刺激成纤维细胞产生较多的结缔组织和血管内皮生长因子，血管内皮生长因子导致血管生成和血管畸形，
所有这些都有助于胎盘组织的生长。

2.1 肉眼形态
胎盘间叶发育不良病例的胎盘组织学肉眼检查通常发现有实质囊的大胎盘，重量多大于同胎龄妊娠第九十五百分位数，且表面覆盖扩张的血管及广泛分布的水肿干绒毛。

干绒毛水肿多伴有完整的终端绒毛和多种血管的异常，如脐带绒毛膜血管血栓，血管壁增厚，绒毛膜血管瘤和胎儿血栓性病变等。

这些血管异常可能导致胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）与胎儿宫内死亡（intrauterine fetal death，IUFD）。

还有脐带异常，包括脐带扭曲，过长等［6-7］。

胎盘间叶发育不良的肉眼形态随着胎龄而改变。

根据以往的报道，妊娠13周之前，PMD患者不能检测到水泡状病变。

但Umazume［8］等人在1例病例中却发现
患者在妊娠8周时检测到水泡状病变。

因此，绒毛形态改变似乎早于妊娠的开始。

在第三孕期，PMD胎盘的绒毛膜板血管是扩张和迂曲的［9］。

然而，在孕期20周前终止的妊娠，其绒毛膜板的血管不扩张，正常和异常区域区分不明显，表明血管畸形也是逐步发展的［10］。

随着妊娠进展，充血的血管肉眼上类似灰白色或
黑红色的蠕虫样结构，可以在胎盘实质中被识别出，这一特点在绒毛膜下板靠近胎儿表面的地方往往是最突出的［11］。

2.2 镜下形态
胎盘间叶发育不良的重要诊断特征包括滋养细胞的增殖缺失，滋养体基质包涵体缺失，和扇形的绒毛表面。

胎盘组织学显微镜检查发现了大量干绒毛积液，并伴有滋养细胞增殖和绒毛滋养细胞包涵体缺失。

PMD胎盘的滋养叶细胞增生缺失也是与葡萄胎的一个组织学鉴别点［1］。

终端绒毛可能正常或轻度水肿，其有可能是干绒毛血管样改变或动脉瘤样扩张的干绒毛血管［9，11］。

组织学发现不论胎龄，有松散的粘液样基质的干绒毛和成纤维细胞过生长都是可见的。

与干绒毛类似，终端绒毛也可以出现间质细胞过多和间质纤维化。

正常和水肿的二级绒毛之间，可以
看到三级绒毛。

Sheeja［12］等人的PMD病例组织病理学检查显示胎盘中扩大
的干绒毛与正常绒毛混合，有基质成纤维细胞增殖，没有滋养细胞增殖。

部分PMD病例在第三孕期发现胎盘有扩张和厚壁的血管与绒毛膜板，伴有纤维肌性增生和新鲜血栓或组织闭塞管腔，血管壁呈现某种程度纤维素样坏死。

3.1 女性优势
胎盘间叶发育不良具有独特的临床特征。

在文献中发现，PMD的女性优势已经凸显。

根据Pham等人［7］的研究，82%的受影响胎儿是女性。

X染色体和间叶发育不良之间可能存在某种关系［13］，这种关系可以通过雄激素/双亲嵌合体解释。

3.2 正常核型
文献检索显示，89%的胎盘间叶发育不良有正常核型［6］。

其他异常核型很少与PMD相关，比如13三体综合征，克氏综合征。

胎盘间质增生性疾病，如绒毛膜
血管病，绒毛膜血管扩张，血管瘤等也在PMD病例中被观察到［14］。

3.3 并发症
多数胎盘间叶发育不良病例有非特异性的临床特征，通常会因为一个大的胎盘而做出产后诊断。

但常伴有胎儿宫内发育迟缓，胎儿宫内死亡，和Beckwith-Wiedemann综合征等疾病。

Pham等人［7］发现在无BWS的PMD病例中，FGR和IUFD发生率分别为50%和36%。

IUFD可以发生在妊娠的整个时期（21
周前，14.3%；22～27周，23.8%；28～33周，33.3%；34周后，28.6%）。

在PMD病例中，绒毛膜血管血栓形成和脐带异常被认为是引起IUFD的可能原因，Pham等人的报道说，IUFD可以由潜在的慢性缺氧解释，进而导致继发阻塞性血管血栓形成，作为正常绒毛量不足以及绒毛膜血管瘤和不典型绒毛增生时表面血流交换减少的结果，母胎气体交换减少。

在Umazume［8］等人的病例中，组织学检查显示扩张的蔓状绒毛膜血管脆弱，其中部分血管壁破裂，导致出血和血肿形成。

虽然在妊娠后期（36周+5 d），胎儿血栓性血管病变在受影响的一部分病灶中才
被发现，这种出血却被认为可最终导致胎儿猝死，因为没有胎儿慢性缺氧异常包括FGR被观察到。

4.1 产前实验室检查
胎盘间叶发育不良的实验室检查特点包括孕妇血清甲胎蛋白水平的提高及人绒毛膜促性腺激素水平相对正常。

表面转化区域的增加，作为胎盘数量增加和干绒毛血管体积增加的结果，被认为可引起增加的甲胎蛋白转移到母体循环［6］。

另一方面，不同于葡萄胎，PMD患者的绒毛膜促性腺激素水平在妊娠期比正常略增加［1］。

在这种情况下，尽管母体的人绒毛膜促性腺激素水平在妊娠期间正常，随着孕期的继续，血清甲胎蛋白水平却升高了。

这些产前发现有助于PMD的诊断。

4.2 产前超声
胎盘间叶发育不良的主要超声特征是发现一个低回声区，胎盘增厚。

准确的超声诊断是具有挑战性的。

从早期妊娠晚期或中期妊娠早期开始，胎盘出现囊性病变，至妊娠23周达到高峰，以后逐渐缩减，妊娠29周时已无法看清，随即出现血管扩
张纡曲，孕34周后逐渐明显，表现为血管瘤或血管瘤病，从中可以看出PMD胎
盘病变的发展过程，这在产前超声诊断中具有重要的指导意义［15］。

产前超声
中发现伴有表型正常胎儿的大囊性胎盘更提示PMD［2-3］。

4.3 产前穿刺
已有的研究发现胎盘间叶发育不良病例多为正常女性核型，46XX，因此通过羊膜
腔穿刺术检测到正常女性核型对判断PMD是重要的。

Agarwal等人［16］的1
例女性患者在妊娠17周时进行羊水穿刺检查，发现胎儿为正常的二倍体核型，在胎儿和胎盘异常发病率很高的情况下，患者预测性的选择终止妊娠，随后的胎盘组织病理检查诊断了胎盘间叶发育不良。

除了羊水穿刺检查，产期通过绒毛膜绒毛取样，进行定量荧光聚合酶链反应也可检测胎儿核型［17］。

Agarwal等人［16］
也通过脐静脉穿刺术在PMD病例中检测了胎儿的核型。

胎盘间叶发育不良主要的鉴别诊断是部分性葡萄胎，完全性葡萄胎，和胎盘嵌合体。

当产前超声检查发现在子宫中的胎儿存在水泡状病变时，无论目前是单或双胎妊娠都是应被确定的，因为双胎妊娠可能包括双卵双胎的正常胎儿和完整水泡。

虽然多数PMD胎盘的大体形态类似部分性葡萄胎，PMD胎盘却扩大，肉眼上有
血管异常，如蔓状扩张绒毛膜血管伴有或无血栓。

显微镜下，典型的PMD胎盘包括大的干绒毛水肿伴有间质水池样结构。

在未受影响的终末绒毛中，也有同样的水肿绒毛形成。

同样水肿的绒毛以及未受影响的绒毛也在部分性葡萄胎中被发现。

不像部分性葡萄胎，PMD病例多数是二倍体核型［11］。

70%～80%的情况下，部分性葡萄胎是三倍体，通常有2套父系基因和1套母系基因，结果导致双受精卵［10］。

超声上显示囊性绒毛的胎盘嵌合体的16号染色体三体综合征病例也已经被报道，但这些病例均可以通过核型分析准确诊断［18］。

免疫组化法使用父系
印记基因产物的抗体，如针对p57kip2蛋白的抗体，可以区分PMD与葡萄胎。

基质细胞中的雄激素/双亲嵌合体免疫组化检测可协助诊断PMD，因为这种嵌合
体在葡萄胎中是不常见的［19］。

正常胎儿的双胎胎盘和完全性葡萄胎也需要与PMD进行病理鉴别。

虽然PMD胎盘中的滋养细胞基质包涵体和滋养细胞增殖缺失也是葡萄胎的特点，但是，PMD
胎盘中的血管异常在它们的胎盘中却没有，因为完全性葡萄胎是纯粹的雄激素产物。

不仅在肉眼上，在显微镜下，血管异常如胎儿血栓性血管病变，绒毛膜血管病和绒毛膜血管瘤等，也与绒毛水肿同为PMD的特点，但在葡萄胎中却不是［6-7］。

这些形态均是支持PMD病例胎盘诊断的形态学特征。

有水肿变化的自发性流产可能有囊泡形成，也可以与早期PMD混淆，然而，如果目前囊泡是非常小的，这两种情况就可以区分。

同时，自然流产常显示退行性变化［6］。

综上所述，由于胎盘间叶发育不良对许多病理学家和临床医生仍然是陌生的，所有我们对有关PMD的文献进行了综述。

这一疾病必须与它的相似者葡萄胎及部分性
葡萄胎区分。

它应该包括在通过超声对胎盘的囊性病变的鉴别诊断中，尤其是当一个表型正常的胎儿可以被确定时。

PMD的发病机制和分子基础还有待进一步研究，详细的组织学和遗传学分析对于确诊及鉴别诊断是必不可少的。

当PMD的产前特点，如母体中升高的甲胎蛋白和正常的人绒毛膜促性腺激素水平，在孕中期时存活的胎儿伴随有胎盘水肿，通过羊膜腔穿刺术或脐带穿刺术检测到的正常女性二倍体核型，以及通过在第三孕期超声检查中发现的扩张的绒毛膜下血管均被检测到时，在一个最佳的时间终止妊娠是需要考虑的，因为突发的IUFD包括绒毛膜血管曲张破裂可能发生在整个妊娠的任何时间。

但由于PMD的预后优于三倍体部分性葡萄胎，通过产前筛查和耐心的辅导，继续妊娠是可以被接受的，从而可以避免不必要的流产。

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