胶体稳定性

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第三节 制剂稳定性影响因素
• 影响因素分类：包括处方因素和外界因素
影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
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1、处方因素及解决方法
pH
广义酸碱催化的影响 溶剂：可选择非水溶剂以提高其稳定性 离子强度的影响：等渗调节剂 表面活性剂 辅料
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制定合理的工艺，增加制剂的稳定性： • 对易水解药物灭菌制剂(如注射剂)：在保证完全灭
菌条件下，降低灭菌温度或缩短时间，以减少水解。 • 中药制剂加工过程中(例如提取、浓缩、干燥等)， 对热敏感的药物降低受热温度和时间很有必要，可 采用喷雾干燥法，有效成分最为稳定。 • 成品低温贮存，也是稳定化的重要措施。
稳定型，应设法阻止该转变。
举例：无味氯霉素
•A、B、C三种晶型及无定型，其中B晶型与无定型有效，而A、
C两种晶型无效。
•1975年以前，我国生产的无味氯霉素原料、片剂及胶囊剂， 均为无效剂型 •后来经过进一步研究，改进生产工艺，生产出有活性的B型， 并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度，确保了药物的 疗效。
dC/dt：反应速度； k：反应速度常数； C：反应物浓度； n：反应级数
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反应级数：
-dC/dt=kCn
零级反应：n=0，反应速度与反应物浓度无关。
一级反应：n=1，反应速度与反应物浓度一次方成
正比。(即对数形式为：logC=-kt/2.303+logC0 二级反应： n=2 ，反应速度倒数与反应物浓度倒 数成正比。 级数确定方法：图解法，线性回归法。
（左旋体）在热、OH影响下生成右旋体，散瞳作用仅为
左旋体的0.04～0.05。其混合物(外消旋体)即阿托品，
散瞳作用约为左旋体的1／2，其他药理作用也减弱。因 此药典规定颠茄流浸膏的浓缩温度不得超过60℃。
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（ 3）晶型转变：药物内部晶格排列不同则晶型不同。 同一药物几种晶型，即同质多晶型，其亚稳定或不 稳定晶型溶解度大吸收较快，但一定时间后转变为
易水解，且与 R 的电性有关，吸电子基存在易水解。
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（2）酰胺类药物:较酯类难水解，但少数也易水解。
多数在碱中易水解
–结构表达式：
– R-CONR1R2
水解H2O
RCOOH+HNR1R2
–举例：麦角新碱，易水解与氧化，宜调 PH3.0 ～
4.0且通N2。青霉素也属此类。
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• 内在：活性酶作用，成分酶解； • 外部：受微生物污染，引起发霉、腐败和分解。 研究稳定性意义和目的 （1）保证用药安全和疗效可靠； （2）保证质量恒定； （3）减少经济损失。
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第二节 化学动力学与药物降解途径
一、化学动力学简介
• 反应速度：指单位时间、单位体积中反应物下降 的量。 -dC/dt=kCn
半衰期：药物含量降低50%所需的时间。即C=0.5C0
t1/2=0.693/k K的单位是[时间]-1
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级数
t0.9 （有效期）
t0.5 （半衰期）
是否与C0有关
0
0.1 C0 K 0.1054 K
C0 2K 0.693 K
有关
1
无关
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二、成分化学结构的影响
药物的化学降解与结构密切相关。
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级数
0
微分式
积分式
dC = K dt
C=-Kt+C0
1
dC C = K dt
Kt lgC= lgC0 2.303
2
2 dC C = K dt
1 = Kt
c
c0
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1
一级反应居多 logC= kt/2.303+logC0 →→t= 2.303 log(C/C0 ) /k 有效期：药物含量降低10%所需的时间。 即C=0.9C0 代入t=2.303log(C/C0) /k t0.9=0.1054/k
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pH pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH－催
化，pH中等时为H+与OH－共同催化或与pH无关。
酯类、酰胺类药物常受 H+与OH－催化水解，又称 专属酸碱催化或特殊酸碱催化。药物的氧化反应也 受溶液的pH影响。
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延缓水解的方法之一：调节PH • 找出药物最稳定的 PHm ，然后用酸、碱或适当 的缓冲剂调节。
时能自发引起的氧化反应。少量的氧就可以引起， 光和热能加速反应，微量金属离子或过氧化物催化 反应。
（ 2 ）易氧化类型 :A 、酚羟基或潜在酚羟基，如吗啡、 毒扁豆碱、黄芩苷、肾上腺素等。
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• 吗啡水溶液，被氧所氧化，变色并沉淀。在碱或中
性中，室温下很快变质；在酸中相当稳定，其
(pH)m为4.0。通入情性气体驱氧，可有效地提高吗
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第一节
概述
•药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 •定义：药物制剂稳定性（stability）指药物制剂在生 产、运输、贮藏、周转、直至临床应用前的一系列过程
中质量变化的速度和程度。
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• 稳定性研究内容包括：物理、化学和生物 学稳定性
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中药制剂不稳定性的类型与引起的后果
（3）苷类水解：在酶或稀酸的作用下水解生成苷元
和糖。
–如苦杏仁苷→野樱皮苷+glu→杏仁腈
+glu→HCN。（酶解）
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2．氧化:通常在大气中氧的影响下缓慢进行。
• 后果：含量降低，颜色加深，沉淀，生有毒的物质，
严重影响制剂的内在和外观质量。通常在碱中更不
稳定
（ 1 ）自氧化反应：不需其它氧化剂的参与，在室温
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二、塑料：系聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙 烯等的总称。含有增塑剂、防老剂等附加剂。 • 缺点：
(1)透过：水分与空气 (包括氧、氟、二氧化碳、水
分等)可透过
(2)泄漏与吸附：所含低聚物或附加剂可泄漏到溶液，
具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。
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2、外界因素及解决方法
温度
光线
空气
湿度与水分
金属离子
包装材料
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1、温度
Van’t Hoff 经验规则：温度每升高 10℃反应速度 增加2～4倍。 Arrhenius指数定律：定量描述温度与反应速度关 系。（实验） －－－－制定合理的工艺的依据
性抗氧剂）。 • 抗氧剂分为：水溶性和油溶性，见表。 • 抗氧协同剂：枸橼酸、酒石酸等。 • 水溶性抗氧剂与pH值：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠－ 弱酸性；亚硫酸钠、硫代硫酸钠－偏碱性
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4、湿度与水分
• 药物暴露于空气中，吸附水蒸形成液膜，化学反应
即在液膜中进行。
• 故空气相对湿度（RH）与药物的吸湿性（CRH）十 分重要 d=K0V 式中，d为一日的降解量；K0为表观零级速度 常数；V是固体药物中水的体积。
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3、其它
（1）聚合：两个或多个分子结合形成复杂分子：
–原白头翁素
双聚合白头翁素。
原白头翁素有杀虫、抗菌活性，加热或久置易发 生双聚合，生成白头翁素(针晶或棱晶)。 –鱼腥草中挥发性有效成分癸酰乙醛（黄色油状 液体）在空气中易聚合生成不溶性固体（无抗 菌活性）。
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（ 2 ）异构化：分子结构中有不对称碳原子，如莨菪碱
啡溶液的稳定性。
• 毒扁豆碱具有酯类结构，干燥不易氧化，但遇到水
分或在水溶液中酯键水解，潜在的酚基暴露，则易 氧化，使无色溶液变成红色，在碱性中更迅速，在 酸性中则较缓慢。
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B 、不饱和碳链：油脂、挥发油等，在光线、氧 气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产 生氧化反应而变质. –如挥发油中所含的成分萜烯、蒎烯，氧化后会 产生醛、酮类物质，有特殊臭味，并可聚合生成 树脂状物，影响制剂质量。 –VC的氧化 C、芳胺类：如对氨基水杨酸钠。
例：实验法求最稳定 pHm：测定数个 pH时药物水 从曲线的最低点 ( 转折点 ) 求出该药物最稳定
的pHm。
解的情况，用反应速度常数的 K对数对pH作图，
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广义酸碱催化的影响
磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液
都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作用。
方法：pH不变，浓度↑，药物稳定性有无变化。 原则：尽量选用低浓度或无催化的缓冲系统。 表面活性剂 一般表面活性剂可形成胶束，可增加某些易水解药物 制剂的稳定性。 Tween80与Vd：降低稳定性。
5、金属离子
• 原辅料 • 溶剂 • 容器 • 操作过程 ①可采取选用较高纯度的原辅料 ②制备中不使用金属器具 ③加入金属螯合剂等附加剂
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6、包装材料
–玻璃
–塑料
–金属
–橡胶
①防止光、热、水汽和空气等因素的影响
②避免包装材料与药物制剂间的相互作用
通过装样实验筛选
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一、玻璃： 优点：化学性质比较稳定，不易与药物或氧气、二 氧化碳等发生反应。 缺点：①释放碱性物质；⑦玻片脱落。即制成硼硅 酸盐玻璃较好。 棕色玻璃能阻挡波长小于 470nm 的光线透过，适宜 盛装对光线敏感的制剂。
第三章 药物制剂的稳定性
吕慧侠 lvhuixia
学习要点
知识目标
掌握药物制剂稳定性研究的内容与研究意义； 掌握制剂的化学降解途径； 掌握影响制剂降解的因素与稳定化方法； 掌握稳定性实验方法； 掌握经典恒温法的原理、方法及有效期预测
能力目标
能解释药物制剂制备和储存中药物不稳定因素及稳定化方法 掌握有效期的计算方法
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3、 空气
• 防止氧化的根本措施是除去氧气： ①通入惰性气体以置换其中的氧
②固体药物制剂可采用真空包装
③加入抗氧剂也是经常使用的方法
④抗氧剂协同剂
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抗氧剂
• 强还原剂：VE、卵磷脂、亚硫酸盐类，本身易氧化，
从而消耗氧等，阻止药物氧化。
• 链反应阻滞剂：能与游离基结合，终止反应（油溶
原料药物水分含量一般控制在1%左右
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有关名词：
（1）绝对湿度：每单位重量干空气中的水蒸汽重量
（2）相对湿度：空气中水蒸汽的相对饱和的程度，
定义为： 相对湿度%=空气中绝对湿度/同温度下饱和湿度×100 相对湿度 %= 空气中水蒸汽分压 / 同温度下自由水的蒸 汽压×100 （3）CRH（临界相对湿度）：水溶性药物提高相对湿 度到某一值时，吸湿量迅速增加时的相对湿度。
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2、光线
• 光可提供发生化学反应所必须的活化能 ( 光化反 应 ): 酚类氧化、酯类水解、挥发油的聚合。不同 波长的光线具不同的辐射能量，单位是光子，与 波长成反比，紫外线更易激发反应。
① 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光，
② 在处方中加入抗氧剂
③ 在包衣材料中加入遮光剂
④使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光
1．水解
水解反应：离子型水解、分子型水解 –离子型水解：强酸弱碱盐和强碱弱酸盐的水解， 不引起分子结构改变。 –分子型水解：引起分子结构改变。
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（1）酯类药物水解
• 酯类结构较易水解，其水解难易程度极不一致。
结构表达式：
R-COOR
水解H2O
RCOOH+HOR
–a.极易水解：低分子量的脂肪酸酯类；如亚硝酸
1、化学不稳定：药物水解、氧化、聚合等反应。
• 后果：含量 (或效价 )下降，色泽变深，产气或新的
物质，导致制剂变质。
2、物理学不稳定： 指制剂的物理性能发生变化。
• 后果：挥发油逸散，混悬液微粒粗化、沉淀结块；
乳浊液乳析和破裂，浸出制剂浑浊、沉淀，散剂吸 湿，片剂崩解时限延长等。
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3.生物学不稳定性
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减少水分对稳定性的影响： • 水溶液中很不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、 甘油等极性较小即介电常数较低的溶剂，部分或 全部代替水，以减少水解。 • 制成干燥固体：对于极易水解的药物，无法制成 稳定的、可长期贮存的水性液体时，应该制成干 燥的固体制剂。如灭菌的粉末安瓿、干糖浆等。
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乙酯；氯化乙酰胆碱 –b. 比较稳定：阿托品，可制成水溶液制剂 ( 如注 射剂)。
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• 水解难易与 R 基的大小与空间位阻有关， R 大则不 • 水溶液注意 pH 值的调节：偏碱性易水解，碱性愈
强．水解愈快。 • 如硫酸阿托品： pH2.8 ～ 6,4 个月内稳定； pH>7 ， 3 周降解>90%。其最稳定的pH即pHm 3.5～3.7 • 穿心莲内酯： pH7时水解极其缓慢，pH近10时，内 酯开环，且二萜双环可能发生双健移位、脱水、异 构化、树脂化等反应。