阿加曲班的药理作用与临床应用

阿加曲班的药理作用与临床应用

[ 09-05-31 09:25:00 ] 作者：罗承锋编辑：studa090420

【关键词】阿加曲班；急性冠脉综合征；肝素诱导的血小板减少；缺血性中风

抗凝治疗是治疗心血管疾病特别是急性冠脉综合征、肺栓塞和深静脉栓塞等血栓性疾病的重要措施之一。作为抗凝剂，普通肝素（unfractionated heparin，UH）已得到广泛的应用。但UH的局限性在于：抗凝效果存在高度的个体差异性，不能有效地与血凝块中的凝血酶结合，特别是可以出现肝素诱导的血小板减少（hepain induced thrombocytopenia， HIT），后者可出现血栓栓塞，致UH应用的安全性降低。从而研发一些新型抗凝剂甚为必要，阿加曲班即为其中之一，并已成功地应用于临床。

1 阿加曲班的药理作用

阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。体外实验发现：抑制50％可溶性的凝血酶、与纤维蛋白原结合的凝血酶以及血凝块中的凝血酶活性所需的阿加曲班的浓度（IC 50）分别为11、28、2 4 μmol/L，而肝素和水蛭素抑制与纤维蛋白原结合的凝血酶以及血凝块中的凝血酶活性的效果则明显弱于其对游离的凝血酶的抑制，要抑制与纤维蛋白结合的凝血酶，水蛭素的浓度要高出其抑制游离的凝血酶的IC 50的10倍，而肝素则要高出100倍；二者都需要超过IC 50、1 000的浓度才能抑制结合在血凝块中的凝血酶。在游离和血凝块中凝血酶存在的情况下，阿加曲班同样也可有效地抑制血小板聚集和TXA2的释放，而水蛭素和肝素抑制血小板聚集的效果则较差。阿加曲班可通过抑制凝血酶催化或介导的反应并且激活天然的抗凝剂——PC从而发挥其药理学作用。在健康人，静脉注射阿加曲班后，其半衰期（t1/2）为40～50 min；约有54％的阿加曲班与血中蛋白结合（20％与白蛋白结合，34％与糖蛋白结合）。阿加曲班在体内经肝脏代谢，其代谢产物经胆汁排泄。在体外，阿加曲班经肝微粒体细胞色素P450酶CYP3A4/5代谢的产物有4种，这些代谢产物在体外有一定的抗凝作用，但仅为阿加曲班的1/3～1/5。在体内，阿加曲班经CYP3A4/5的代谢可能并不重要，因为在使用红霉素抑制CYP3A4/5后，阿加曲班的药物动力学特性并不会发生变化。由于阿加曲班经肝脏代谢，所以，在肾功能受损包括有赖于透析的患者，并不需要调整阿加曲班的剂量，另外，也不用根据年龄和性别来调整剂量。阿加曲班可延长aPTT和ACT，注射剂量在40 μg/kg·min-1以下时,其抗凝活性呈剂量依赖性，以2 μg

/kg·min-1的剂量输注可使aPTT延长至基线的1.5倍，而以10 μg/kg·min-1的剂量输注可使aPTT延长至基线的3倍，其作用多在开始用药后1～3 h达到稳定的水平。以1 μg/kg·min-1的剂量输注阿加曲班的肝功能正常患者，

aPTT和ACT可分别在在停药后1 h、2 h恢复正常，而在肝功能衰竭的患者，

其稳定的血药浓度升高，作用增强，t1/2延长。临床前的研究结果表明，在兔股动脉血栓模型，阿加曲班联合rtPA溶栓治疗可延缓动脉阻塞的发生，疗效优于肝素。在输注阿加曲班1h后，其作用可持续24 h。在兔冠状动脉血栓模

型，在使用阿司匹林和溶栓基础上，阿加曲班可明显增强疗效。

2 阿加曲班在治疗

非ST段抬高性急性冠脉综合征中的应用阿加曲班应用于非ST段抬高性急性冠脉综合征还没有得到广泛的研究。在阿加曲班治疗不稳定型心绞痛的Ⅰ期临床试验中，以0.5～5 μg/kg·min-1的剂量注射4 h，可使aPTT延长，并

呈剂量依赖性，同时，血纤维蛋白肽A水平下降，但血浆TAT浓度并未降低，说明阿加曲班可降低凝血酶活性，但并不能完全阻断凝血酶的产生。另外，在43例患者中停止注射阿加曲班后，有9例患者复发心绞痛，提示阿加曲班和肝素一样可能存在停药后的反跳现象。

3 阿加曲班在治疗

ST段抬高性心肌梗死中的应用目前，已有数个临床试验对阿加曲班联合溶栓治疗ST段抬高性心肌梗死（ST segment elevation mpwd yoc cardial infarction，STEMI）进行了评估。MINT（myocardial infarction with Novastan and tPA）试验纳入125例STEMI患者，随机分为肝素组、低剂量阿加曲班组和高剂量阿加曲班组，在使用tPA溶栓的基础上，分别接受肝素、低剂量阿加曲班（100 μg/kg负荷量，继之1 μg/kg·min-1注射）和高剂量阿加曲班（100 μg/kg负荷量，继之3 μg/kg·min-1注射）治疗。结果90 min 时冠脉血流达到TIMI 3级者在肝素组为42.1%，在低剂量和高剂量阿加曲班组分别为56.8%、58.7%，但与肝素组比较，均无统计学意义（P分别为0.2、

0.13）。但进一步分析发现，在高剂量阿加曲班组，胸痛发作到开始治疗的时间超过3 h的患者冠脉血流达到TIMI 3级者明显多于肝素组。在30 d时死亡、复发MI、心源性休克、再血管化治疗、复发缺血的联合终点各组间相似。在主要出血的发生率方面，肝素组为10％，而低剂量和高剂量阿加曲班组分别为2.6％和4.3%，阿加曲班有减少主要出血事件发生的趋势，但无统计学意义。ARGMI试验比较了UFH和阿加曲班联合alteplase溶栓治疗STEMI的有效

性和安全性。将127例STEMI患者随机分为阿加曲班组和肝素组，在

alteplase溶栓的基础上，分别接受阿加曲班和肝素治疗，二者在疗效和出血

方面无差异。ARGMI2试验对阿加曲班进行了进一步的研究。共纳入STEMI病例1 200例，随机分为3组：UFH组、低剂量阿加曲班组和高剂量阿加曲班

组，在alteplase和链激酶溶栓的基础上，分别接受UH、低剂量阿加曲班（60 μg/kg负荷量，继之2 μg/kg·min-1注射）和高剂量阿加曲班（120 μg/kg 负荷量，继之1 μg/ kg·min-1注射）治疗。在试验中期对609例患者进行分析发现，低剂量阿加曲班未能显示疗效而被终止使用。最终试验结束时对1 001例进行了分析，结果高剂量阿加曲班和UFH两组间的死亡和其他一级终点

事件的发生率相似。但在阿加曲班组，不仅主要出血的发生率较低（0.4% vs 1.2%），而且aPTT达标率也较高。说明在STEMI患者，阿加曲班作为溶栓的联合用药，不仅与UFH同样有效，而且更安全。AMI（argatroban in myocardial