第十一章 时辰药理学与临床合理用药

不同形式的生物节律对疾病的发生/发展对药物作用是否有影响？什么影

发生、发展及转归

四、时辰药理学对医药学的指导意义
1、根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动 人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律： 发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常 2、为评价药物制剂的时间生物利用度提供依 据； 3、为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据。

五、时辰药理学的主要研究内容
◎ 时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响 ◎ 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体的生物节律对药物作用的影响 ◎ 时辰毒理学

第二节 时辰药理学对药动学的影响

一、机体节律性对药物吸收的影响
（一）口服
影响药物吸收因素 胃酸分泌、胃液pH值 胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空 细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度 胃酸上午10点开始分泌 ↑ 晚上10点高峰 饭后增加
节律性
Question 不同时间给药，吸收不同？

☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比 傍晚为佳 清晨 傍晚 早上Tmax＜晚上Tmax 晚上酌情加量 早上Cmax＞晚上Cmax 保持疗效：？ ☆水溶性药物受胃肠PH影响较大，不遵守以上规律
Cmax 早 Cmax 晚
Tmax 晚 Tmax 早

一、机体节律性对药物吸收的影响
（二）其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 哌替啶 6:00～10:00 吸收差 18:30～23:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 21:00 吸收最差，效果最弱 吸收最好，效果最好

一、机体节律性对药物吸收的影响
Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和 AUC不同，产生的药效亦就不同。 Question 连续多次用药后，生物节律是否影响药物所达到 的Css？

一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax， 连续多次用药影响Css。
Cmax
Tmax
在设计血药浓度有昼夜节律变化的药物给药方案 时，应该考虑到给药时间差异，以提高有效性和安全 性。

二、机体昼夜节律对药物分布的影响
Question 影响药物分布的因素有哪些? ◎药物与血浆蛋白的结合 ◎组织器官的血流量 昼夜节律性
◎体液pH值及药物的解离度 ◎药物与组织的亲和力 ◎体内屏障

二、机体昼夜节律对药物分布的影响
血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律 健康成人 峰值---16:00 谷值---4:00 下午高 夜间低 ？ 老年人 峰值---8:00 谷值---4:00 上午高 夜间低 ？
血浆蛋白含量 及生物活性 血浆蛋白结合率 血浆游离药物浓度

__ACTH

__糖皮质激素

§心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物

时间给药的疗效

三、利尿药
§肾排泄率具有明显昼夜节律性 在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高 §应用方案 利尿药晨起空腹服用疗效好 如：氢氯塞嗪早晨7 :00 服用疗效好，不良反应 小； 呋塞米(速尿)上午10 :00 服用，利尿作用最强。

四、平喘药
§哮喘---夜间发作黎明前加重，凌晨0:00～5:00是 支气管哮喘发作高峰，哮喘在睡眠时的发作率是白 天的100倍。 §应用方案 多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。 ※β2受体激动药---特布他林 晨8:00 为5 mg ，晚20:00 为10 mg； ※沙酊胺醇缓释片---睡前服用16 mg ，能获好疗 效； ※氨茶碱晚服疗效最佳，毒性最低。

五、解热镇痛及抗炎药
◎环氧合酶在晚间活性较强 ◎吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度， 但晨服比晚服的不良反应大2～5倍。 §应用方案： 风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增 量， 早晨剂量宜小。

六、降血糖药
正常人 糖尿病患者
糖尿病患者和正常人24h血糖和血浆胰岛素水平比较

六、降血糖药
1、胰岛素 §糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性 早晨有一峰值 §正常人----无此节律 §胰岛素的降血糖作用----昼夜节律 凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感 §应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量

理想的胰岛素输注系统应该由血糖感应器、反馈调 节系统、胰岛素输注器三部分组成，称为闭环系统。 感应器感知血糖，胰岛素泵根据血糖来决定胰岛素输 注量，由反馈调节系统接受血糖感应器传递的信号， 不断调节泵出胰岛素的量，从而将血糖控制在一个稳 定的范围内。
胰岛素泵： 自控给药装置，可按血糖 昼夜节律自动调节胰岛素释 放量，维持血糖相对稳定。

2、口服降糖药
（1）糖尿病患者----“拂晓现象” （2）T2DM患者----午餐前(11 时) 高血糖 §应用方案：为了降低午餐前高血糖： 早晨(7:00)用药+增加剂量

口服降血糖药的服药时间
1. 餐前30分钟服用： 磺脲类 --格列本脲(强效/长效)、格列吡嗪普通片 (短效)、格列齐特 列奈类 --瑞格列奈、那格列奈 (速效/短效) 2. 餐后服用的药物： 双胍类 --二甲双胍普通片(胃肠道刺激) 3. 餐中服(餐前序贯)： α-糖苷酶抑制剂 --阿卡波糖、伏格列波糖等 磺脲类 --格列美脲、格列吡嗪控释片 qd 胰岛素增敏剂 --罗格列酮 吡格列酮 qd 双胍类 --二甲双胍肠溶片

七、抗癌药物
§肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛， 22～23时是第2个生长小高峰 正常细胞：下午16时生长最快 应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗 §最佳化疗时间： 上午或晚上----疗效最好，不良反应最小