分子对接

2.分子对接的原理
• 2.1 分子对接的一般原理
• 分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一 放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体 化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面 角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,寻找受体小分 子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,并预测其 结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天 然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模 拟分子间作用的方法。
Stoddard等用二元对接方法成功地对麦芽糖和蛋白 质进行了对接。对接时,他们把配体和受体主链结 构当作刚性处理。
• 3.2半柔性对接
• 在对接过程中,研究体系尤其指配体的构象允许在 一定的范围内变化,但大分子是刚性的,构象不变。
比如蛋白质分子与配体小分子的作用。进行半柔 性对接时,一般使用快速的对接软件-FIexX,因为它 允许配体是柔性,而受体是刚性的。
（1）对于已知生物活性但作用机制尚不明确的候选 药物，如天然产物或化学合成物，分子反向对接 可以帮助确定这些化合物潜在结合靶蛋白，从而 为作用机制的解析提供有益思路。
（2）对于作用机制明确的已知药物或药物先导物， 通过反向对接搜寻可以提供化合物次级结合蛋白 信息，这无疑对于“老药新用”的发展具有重要 作用。
参wk.baidu.com文献
• 段爱霞,陈 晶,刘宏德,刘秀辉,卢小泉 分子对接方 法的应用与发展 分析科学学报 第25卷第4期 2009年8月 • 朱志远;张燕; 李征; 李金恒; 芮建中; 袁靖 受体蛋白与药物分子对接的研究进展 中国临床药理学与治疗学 2009-11-26期刊 • 赵丽琴;肖军海;李松 分子对接在基于结构药物设 计中的应用 生物物理学报 2002-09-30期刊
• 2.2分子对接的互补性
• 影响复合物分子稳定性的主要因素是疏水作用和 键合力大小。 • 而影响键合力的因素有作用位点空间位的互补、 静电相互作用和氢键等,且溶解熵对稳定受体-配体 复合物起着重要的作用。 • 所以分子对接的过程主要包括分子间的空间互补 和电学性质互补。 • 空间互补是分子间发生相互作用的基础,能量互补 是分子间保持稳定结合的基础。
6.展望
• 分子对接方法的优势在于各种化合物数据库中的 分子均是已知化合物,且相当大一部份可以通过购 买得到或根据已知的合成路线合成,可以较快地进 行后续的药理测试。目前有许多的商用数据库,为 药物开发提供了一个比较好的工具。近年来,计算 机技术的发展、靶酶晶体结构数据和算法数量的 快速增长和商用小分子数据库的不断更新,使得分 子对接在药物设计中取得了巨大成功。
分子对接
Molecular Docking
组员： 应用化学1201班1号至11号 教师 ：张老师
Content
• • • • • • 1.分子对接概念 2.分子对接的原理 3.分子对接方法分类 4.主要分子对接软件 5.分子对接的新应用 6.展望 参考文献
1.分子对接概念
• 分子对接 (Molecular Docking)已成为药物设 计方法中比较成熟的直接药物设计方法。 • 从已知结构的受体(靶蛋白或活性位点)和配 体出发,通过化学计量学方法模拟分子的几 何结构和分子间作用力来进行分子间相互 作用识别并预测受体-配体复合物结构的方 法称为分子对接。
• 2.2.1空间互补
• 目前,最常见的研究受体大分子结合部位三维结构 的方法是X-单晶衍射(蛋白质晶体学),其次是二维 核磁共振和多维核磁研究液相结构,电镜三维重组 、电子衍射、中子衍射和各种频谱学方法研究生 物高分子的空间结构。尽管受体大分子的三维结 构能够通过以上方法得到,但当不同的配体靠近受 体时,往往会因为分子的柔性而导致受体分子的结 构发生变化。
• 2.2.2能量匹配
• 配体与受体能量匹配包括静电作用、氢键作用、 范德华相互作用和疏水作用等。 • 静电作用、氢键作用和范德华力控制药物-受体结 合。 • 疏水作用是药物-受体结合的驱动力。
3.分子对接方法分类
• 3.1刚体对接
• 3.2半柔性对接 • 3.3柔性对接
• 3.1刚体对接
• 在对接过程中,研究体系(主体与客体)的构象不发 生变化。适合考察结构比较大的体系,如蛋白质和 蛋白质间以及蛋白质和核酸等大分子间的对接。
• 3.3柔性对接
• 在对接过程中,配体和受体的构象是允许发生变化 的。一般用于精确考虑分子间的识别情况。 • 分子的柔性主要来自于可旋转健的旋转。这种变 化包括三个平动自由度、三个转动自由度以及配 体分子的部分二面角的变化。
4.主要分子对接软件
• 如果要进行分子对接试验,就必须先对所要对接的 分子进行结构模拟。当分子模型确立后,就可以利 用分子模拟软件在计算机上进行一系列实验。主 要软件有：
• • • • •
Dock（第一个分子对接软件） AutoDock Hyperchem MOE(Molecular Operating Environment) InsightII 2005
5.分子对接的新应用
• 除了基于相同受体进行的小分子配体数据库搜寻 计算的一般意义上的分子对接方法。 • 近几年，一种新的配体-受体反向对接方法被提出 ，用于小分子配体潜在结合蛋白分子的搜寻。反 向对接及蛋白数据库搜寻在药物研究中具有诸多 潜在应用。其两大优点为：