抗肿瘤药物对血管的影响终4-17
抗血管生成药物对肿瘤免疫调节影响的研究进展
抗血管生成药物对肿瘤免疫调节影响的研究进展刘清菁(综述);蒋晓东(审校)【摘要】恶性肿瘤的治疗已进入“精准治疗”时代，抗肿瘤血管生成的靶向治疗是近年非常热门的研究方向，而肿瘤免疫逃逸是导致肿瘤治疗效果不理想的重要原因之一。
抗血管生成治疗不仅能够抑制血管生成，使肿瘤退缩，并且能够减少肿瘤微环境中免疫抑制性细胞数量，提高肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）、细胞毒性淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）等的数量，从而克服肿瘤免疫逃逸。
本研究对抗血管生成药物通过改善肿瘤微环境，增强机体抗肿瘤免疫功能进行综述。
%Malignant tumor therapy has entered a new era of"precise treatment."Nowadays, targeted anti-angiogenic agents have become a popular research topic that continues to attract increasing interest. Tumor immune escape plays an indispensable role in therapeutic resistance. Anti-angiogenic therapies not only prevent the tumor angiogenesis and suppress tumor growth but also neu-tralize tumor escape from a host's immune system by reducing the immunosuppressive cells and increasing the number of tumor-infil-trating lymphocyte (TIL) and cytotoxic lymphocte (CTL). This paper aims to review the mechanism underlying the manner by which an-ti-angiogenesis enhances immunity by influencing tumor microenvironment.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2016(043)009【总页数】4页(P400-403)【关键词】抗血管生成;肿瘤免疫逃逸;肿瘤微环境【作者】刘清菁(综述);蒋晓东(审校)【作者单位】徐州医科大学附属连云港医院肿瘤放疗科江苏省连云港市222002;徐州医科大学附属连云港医院肿瘤放疗科江苏省连云港市222002【正文语种】中文作者单位：徐州医科大学附属连云港医院肿瘤放疗科（江苏省连云港市222002）肿瘤血管生成在实体肿瘤的生长、侵袭和转移过程中发挥重要作用。
2. 抗肿瘤药物临床试验终点
• 无病生存期(DFS)通常定义为患者 从随机分组开始到出现肿瘤复发或 由任何原因引起死亡之间的时间。
• 该终点最常用于根治性手术或放疗 后的辅助治疗的研究。
• 无疾病生存期可以是临床获益的替代终 点或者可以为临床获益提供直接证据。
• 当某种药物用于治疗严重或威胁生命 的疾病、对现有治疗有明显改进、或 填补治疗空白时，在一定条件下可采 用替代终点支持该药物的上市申请。
• 这些替代终点可能不像血压或血清胆 固醇这类经过充分验证的指标,但可能 能合理预测临床获益。
• 为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终 点指标的选择提供参考，以使其符合 某种药物上市申请的有效性评价要求。
率可能是不精确的。 • 药物上市申请时如果采用基于肿瘤测量的临床试验终点作为有效性的唯一证据，那么通常应
提供来自第二个试验得到的确凿证据。
• 如果主要研究终点是选择基于肿瘤测量的终点指标（如PFS或ORR），通常应由对研究治疗 分配处于盲态的独立终点审查委员会验证该终点指标的评价。
• 如果试验本身未设盲时，这种由独立的第三方进行的盲态下的测量特别重要。
临床 试验 终点
2021/10/10
总生存期 (OS)
基于 肿瘤测量
的终点
基于 症状评价
无病生存期（DFS）
标题 客观缓解率（ORR） 文字
完全缓解(CR)
疾病进展时间(TTP)
无进展生存期(PFS) 标题 文字
治疗失败时间（TTF） 标题 文字
6
关于临床试验终点的一般性考虑
生存期是迄今为止评价抗肿瘤 药物最可靠的临床试验终点， 当研究能充分评价生存期时， 它通常是首选终点。
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施培训课件
常见引起腹泻的药物有氟尿嘧啶、甲氨 蝶呤、阿霉素、阿糖胞苷、顺铂等
治疗原则均以对症为主，明显腹泻者应 给予肠道粘膜保护剂，补充液体、电解 质、能量等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
10
消化系统毒性
长春碱类药物多引起便秘，可给予轻泻剂。 3.肝毒性
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
5
骨髓抑制
2.血小板减少
血小板减少多发生在粒细胞减少以后
当血小板低于20×10^9/L，内脏出血危险 增大
血小板低于10×10^9/L，易出现中枢神经 系统，胃肠道出血
血小板减低可用低剂量糖皮质激素（如强的
松 10mg 1-2次/日），予以血小板滴注，
予以促血小板生长的细胞因子TPO，白介
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
15
心脏毒性
极少情况发生急性左心衰、心包炎。
2.慢性心脏毒性
最常见，多在用药数周或数月发生，以心肌病 和（或）充血性心力衰竭为特征，表现为胸闷、 气急、肝肿大、肺水肿和全身水肿等。
3.迟发型心脏毒性
多发生在化疗后1年以后，主要表现为隐匿性 心室功能异常、心律失常、心肌病、充血性心 力衰竭。
素-11等
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
6
消化系统毒性
1.恶心、呕吐
机制：1）化疗药的直接刺激
2）化疗药引起肠壁嗜铬细胞瘤释放5HT，激活第四脑室化学感受诱发区引发中枢 性呕吐。
形式：1）立即呕吐，化疗后24小时内发生的呕 吐。
2）延迟呕吐，化疗24小时以后至第5-9 日发生的呕吐
抗肿瘤药物的不良反应与防治措施
1.粒细胞减少
近期毒性：多在停药后3-4日出现，如氮芥、环 磷酰胺等的大剂量冲击治疗
抗肿瘤药紫杉醇的临床应用及不良反应
重使用。 ４．７ 水肿：是患者应用紫杉醇后一种比较常见的不良反
应，多见于给药后的 １ 个月，临床主要表现为进行性外周水 肿、胸水、腹水，患者多数没有生命危险，给予对症处理后，症 状消失。 根据资料研究表明，联合应用皮质类固醇有利于降 低不良反应的发生率及严重程度。 发生水肿的原因机制，目 前尚不明确，有待进一步探讨。
关键词 紫杉醇；临床应用；不良反应
中图分类号：Ｒ ９７９．１
文献标识码：Ｂ
文章编号：１６７３ —６５６７ （２０１３ ）０８ —０２７３ —０２
紫杉醇是从太平洋红豆杉中 分 离、 提 纯 的 天 然 产 物， 属广谱、高效、作用机制独特的天然抗癌药物。 其化学结 构是紫杉烷类中一种四环二萜类化合物，在体外实验中 对多种肿瘤有疗效，与已上市的其他化学合成抗肿瘤剂 或植物抗癌药物比较，抗癌机理有所不同。 对卵巢癌、食 管癌、头颈部 癌、 乳 腺 癌、 非 小 细 胞 肺 癌 等 有 一 定 效 果， 但在临床应用时更多趋向于联合给药，不仅有利于抗肿 瘤药物治疗 效 果 的 提 高， 同 时， 能 显 著 降 低 药 物 不 良 反 应，减少患者痛苦。 伴随近年来我国恶性肿瘤的不断高 发，紫杉醇在临床上得到了广泛应用，其不良反应的报道 也日渐增多［１］ ，有效降低不良反应的发生，是保证紫杉 醇抗肿瘤化疗药物继续使用的关键。 目前，临床应用紫 杉醇的不良反应主 要 包 括： 骨 髓 抑 制、 过 敏 反 应、 神 经 毒 性、消化道反应、肌肉或关节疼痛反应以及心脏毒性反应 等。 经研究结果表明，化疗药物毒副反应的大小，与给药 剂量、方式、个 体 差 异 均 有 直 接 关 系， 医 生 在 使 用 时， 应 详细询问患者的基本资料，全面了解紫杉醇的药理学作 用和毒副反应的发生特点，严格掌握适应征和药物浓度， 将药物毒性反应降至最低。 现将我院自 ２０１２ 年 １ 月 ～ ２０１２ 年 １２ 月收治的应用紫杉醇发生不良反应的 １００ 例 临床资料进行分析，报告如下。
2024年执业药师继续教育考试答案-抗肿瘤药物不良反应判定及处理
2024年执业药师继续教育考试答案抗肿瘤药物不良反应判定及处理温馨提示：试题从题库中随机抽取生成。
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一、单选题：每道题只有一个答案。
1．属于抗肿瘤药物的近期毒性反应是（）A.过敏反应B.生长发育迟缓C.致癌D.对生育能力的影响正确答案：A2．肾毒性大需要水化的抗肿瘤药物是（）A.顺铂B.厄洛替尼C.培唑帕尼D.埃克替尼正确答案：A3．有明显心脏毒性的靶向药物是（）A.曲妥珠单抗?B.克唑替尼C.塞瑞替尼D.阿来替尼正确答案：A4．若出现“心脏毒性”属于（）的不良反应。
A.血液系统B.消化系统C.心血管系统D.神经系统正确答案：C5．若出现“中枢神经毒性”属于（）的不良反应。
A.血液系统B.消化系统C.心血管系统D.神经系统正确答案：D6．下列以EGFR为靶点的靶向药物有（）A.吉非替尼B.厄洛替尼C.西妥昔单抗D.以上都是正确答案：D7．最容易引起出血的靶向药物是（）A.曲妥珠单抗B.贝伐珠单抗C.利妥昔单抗D.尼妥珠单抗正确答案：B8．若出现“粒缺伴发热”属于（）的不良反应。
A.血液系统B.消化系统C.心血管系统D.神经系统正确答案：A9．服用阿帕替尼时需要每日监测的是（）A.血常规B.高血压C.心电图D.CT正确答案：B10．抗肿瘤药物临床试验基本采取哪种不良事件评定标准（）A.WHO不良反应评价标准B.实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST）C.NCI不良事件常用术语评定标准正确答案：C11．靶向药物不常见的不良反应有（）A.腹泻B.高血压C.手足综合征D.脱发正确答案：D12．下列关于抗肿瘤药物的远期毒性叙述正确的有（）A.男性睾丸萎缩、精子减少B.女性卵巢功能受损C.生长发育迟缓D.以上都是正确答案：D13．属于抗肿瘤药物的远期毒性反应是（）A.神经系统毒性B.肝毒性C.对生育能力的影响D.肾毒性正确答案：C14．不属于抗肿瘤药物的近期毒性反应是（）A.骨髓抑制B.脱发C.恶心呕吐D.生长发育迟缓正确答案：D15．引起骨髓抑制相对较轻的抗肿瘤药物是（）A.蒽环类药物B.紫杉醇C.吉非替尼D.吉西他滨正确答案：C16．若出现“药物性肝损”属于（）的不良反应。
抗肿瘤治疗相关心功能不全的预防和治疗策略进展
㊃综述㊃抗肿瘤治疗相关心功能不全的预防和治疗策略进展张新鑫㊀张艳丽㊀方凤奇㊀刘基巍㊀夏云龙㊀刘莹116011大连医科大学附属第一医院心内科(张新鑫㊁张艳丽㊁夏云龙㊁刘莹),肿瘤科(方凤奇㊁刘基巍)通信作者:刘莹,电子信箱:yingliu.med@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.06.019㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀随着医疗技术的不断发展,传统㊁靶向及免疫抗肿瘤治疗有效提升了肿瘤患者的生存率,而癌症幸存者的长期生存使抗肿瘤治疗相关心血管毒性日益凸显㊂通过影像学及生物标志物监测,早期识别及治疗心血管疾病高风险患者,是肿瘤心脏病学专家关注的焦点㊂ʌ关键词ɔ㊀肿瘤心脏病学;㊀心血管毒性;㊀心功能不全;㊀预防;㊀治疗基金项目:国家自然科学基金(82170385)Advances in prevention and treatment strategies for cancer therapy-related cardiac dysfunctionZhang Xinxin,Zhang Yanli,Fang Fengqi,Liu Jiwei,Xia Yunlong,Liu YingDepartment of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian116011,China(Zhang XX,Zhang YL,Xia YL,Liu Y);Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of DalianMedical University,Dalian116011,China(Fang FQ,Liu JW)Corresponding author:Liu Ying,Email:yingliu.med@ʌAbstractɔ㊀With the continuous development of medical technology,conventional,targeted andimmune cancer therapy has effectively improved the survival rate of tumor patients,and the long-termsurvival of cancer survivors has brought cancer therapy-related cardiovascular toxicity increasingly prominent.Early identification and treatment of patients at high risk of cardiovascular disease through imaging and biomarker monitoring is the focus of cardio-oncologists.ʌKey wordsɔ㊀Cardio-oncology;㊀Cardiovascular toxicity;㊀Cardiac dysfunction;㊀Prevention; TreatmentFund program:National Natural Science Foundation of China(82170385)㊀㊀随着现代诊疗技术的不断发展,肿瘤患者的预期寿命逐渐延长㊂由于心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和肿瘤具有共同的危险因素,如吸烟㊁高血压㊁肥胖及糖尿病,且两者具有共同的潜在病理生理机制 慢性炎症,肿瘤患者CVD发病率也随之显著增加[1]㊂‘2022欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南“首次提出肿瘤治疗相关心血管毒性(cancer therapy-related cardiovascular toxicity,CTR-CVT)的概念,其主要包括肿瘤治疗相关心功能不全(cancer therapy-related cardiac dysfunction,CTRCD)㊁冠状动脉疾病㊁瓣膜性心脏病㊁心律失常㊁高血压㊁血栓栓塞性疾病㊁出血并发症㊁周围动脉疾病㊁肺动脉高压及心包疾病10个类别[2-3]㊂其中, CTRCD除基于蒽环类药物化疗及放疗的传统心脏毒性外,分子靶向药物和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)也可导致心脏结构受损及心功能异常,可表现为无症状的心功能异常或有症状的心力衰竭(简称 心衰 )[4]㊂所以,潜在的CTR-CVT会缩短肿瘤患者的预期寿命[5]㊂基于以上背景,专家学者们逐渐关注到通过常规和特定的心脏保护策略预防与治疗CTRCD,并为快速发展的肿瘤心脏病学领域奠定基础,可更好地指导临床医生防治CTRCD,本文即重点阐述CTRCD预防和治疗策略的最新进展㊂1㊀预防CTRCD的常规心脏保护策略预防CTRCD的心脏保护策略包括CVD常规治疗及特定于不同抗肿瘤治疗的策略㊂许多传统的CVD危险因素能增加CTRCD相关风险,通过纠正可改变的CVD风险因素(如戒烟㊁减重㊁运动和减少久坐时间)及包括降血脂㊁血压和血糖在内的药物干预,以期总体改善肿瘤患者的心血管健康状况㊁降低CTRCD风险[6]㊂另外,包括心脏和血管的高凝状态㊁高心排血量㊁肿瘤的部位㊁分期和转移㊁放疗史及既往应用蒽环类药物或激素治疗均可增加CTRCD风险,尽管其中一些危险因素不可改变,但通过减少心脏辐射暴露和使用蒽环类替代药物治疗将有助于降低CTRCD风险㊂总体上,对于左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)正常且有多种CVD危险因素的患者,如将接受具有潜在心脏毒性的抗肿瘤治疗,建议应考虑预防性使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)和β受体阻滞剂[4]㊂2 蒽环类药物化疗的特异性心脏保护策略蒽环类药物通常应用于实体瘤治疗,包括乳腺癌㊁肉瘤及血液系统恶性肿瘤㊂然而,蒽环类药物具有剂量依赖性㊁不可逆的心脏毒性作用,其累积剂量与心衰风险呈正相关,当累积剂量为400mg/m2时,心衰发生率为5%,累积剂量为700mg/m2时,心衰发生率为48%,但停用蒽环类药物可能会对肿瘤患者的预后产生不利影响[6]㊂降低蒽环类药物相关心脏毒性的常规策略包括应用替代性抗肿瘤药物㊁减少蒽环类药物剂量㊁缓慢输注及脂质体阿霉素[7]㊂蒽环类药物特定心脏保护干预措施包括应用右雷佐生㊁肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂㊁β受体阻滞剂及他汀类药物治疗㊂2.1㊀右雷佐生右雷佐生是一种铁螯合剂,具有心脏保护作用㊂起初认为右雷佐生的心脏保护作用与细胞溶质铁螯合相关,但最新证据表明,其可通过抑制多柔比星-拓扑异构酶复合物的形成,减少细胞凋亡㊁铁死亡和坏死性凋亡发挥作用[8]㊂一项纳入2177例接受蒽环类药物联合或不联合曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者的荟萃分析显示,右雷佐生显著降低了心衰和心血管事件的发生风险,而接受蒽环类药物的早期或转移性乳腺癌患者的部分或完全缓解率㊁总生存期和无进展生存期并不受影响[9]㊂所以,对于蒽环类药物治疗之前存在心功能障碍的患者,建议应用右雷佐生作为一种心脏保护治疗策略[10]㊂2.2㊀神经激素阻断策略心肌损伤后可激活复杂的神经激素反应,导致心功能障碍和心衰的发生发展㊂通过使用β受体阻滞剂㊁ACEI㊁ARB 和盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonists,MRA)可预防和治疗心衰㊂Cardinale等[11]通过随机对照研究,在完成大剂量化疗后1个月,将急性心肌损伤的肿瘤患者(心肌肌钙蛋白I浓度升高>70ng/L)随机分为接受依那普利治疗组(20mg/d)及对照组,随访1年发现,对照组中有43%的患者LVEF绝对值降低10%~50%,而未在依那普利组中出现此类情况,该研究结果为肿瘤患者心脏保护个体化治疗和深入研究神经激素阻断策略应用于蒽环类药物化疗提供了理论基础㊂另外,早期研究结果表明, ACEI和β受体阻滞剂可有效逆转或减轻蒽环类药物相关心脏毒性[12]㊂然而,最近关于ACEI㊁ARB和β受体阻滞剂或其组合的随机对照试验结果却并不一致,干预措施对部分预定的主要结局事件并不具有统计学差异,其保护作用仍需要进一步深入研究[13-14]㊂醛固酮作为神经激素阻断治疗的经典药物,受血管紧张素Ⅱ调控,其在心肌损伤的纤维化反应中发挥重要作用,这为MRA心脏保护治疗提供了理论依据㊂Akpek等[15]将83例接受含蒽环类药物化疗的乳腺癌患者随机分为低剂量螺内酯(25mg/d)预防性治疗组和安慰剂组,在蒽环类药物治疗期间,与安慰剂组相比,螺内酯治疗可有效改善LVEF及降低心肌肌钙蛋白I水平㊂另外,心衰领域备受关注的新型药物 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)可提供更完整的神经激素抑制,相较于依那普利,其可进一步降低心衰患者死亡率和再住院率[16]㊂ARNI在(新)辅助治疗期间对计划接受蒽环类药物治疗的患者的预防性心脏保护作用正在研究中,目前正在对早期乳腺癌患者进行随机㊁安慰剂对照㊁多中心临床试验(PRADAⅡ)(NCT03760588)㊂2.3㊀他汀类药物他汀类药物除降血脂作用外,还具有一定的抗炎作用,故理论上可减轻CTRCD㊂在最近的一项荟萃分析中,他汀类药物治疗与接受蒽环类药物和(或)曲妥珠单抗治疗的肿瘤患者心脏毒性风险降低有关[17]㊂然而,他汀类药物治疗的大多数证据来自观察性研究,上述荟萃分析仅包含2项小型随机对照试验共117例患者㊂尽管观察性研究表明,在接受蒽环类药物和(或)曲妥珠单抗治疗后,他汀类药物可显著降低心脏毒性,但在随机对照试验的汇总分析中,他汀类药物降低心脏毒性风险并不显著㊂因此,正在进行的他汀类药物预防蒽环类药物所致心脏毒性的PREVENT (NCT01988571)㊁和SPARE-HFN(CT03186404)等注册研究结果备受期待㊂近日,美国心脏病学会科学会议/世界心脏病大会公布了STOP-CA(NCT02943590)试验结果:在接受蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者中,预防性使用阿托伐他汀12个月与较低的心脏收缩功能障碍发生率相关,该研究结果支持在蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者中预防性使用阿托伐他汀以防止心脏收缩功能障碍㊂2.4㊀风险评估导向策略预防CTRCD的心脏保护治疗的核心问题 预防性治疗应该在所有肿瘤患者中进行,还是应该在具有CVD的高㊁极高风险的人群中进行?如何制定心脏保护性药物治疗的时间窗?由此,风险评估导向策略应运而生,在抗肿瘤治疗前,通过患者病史㊁超声心动图整体纵向应变等成像技术或高敏心肌肌钙蛋白等生物标记物来评估患者的基线CVD风险㊂2020年,欧洲心脏病学会心力衰竭协会肿瘤心脏病研究组与国际肿瘤心脏病学会联合发表的立场声明,为特定抗肿瘤治疗基线风险评估提供了具体的指导意见,高危患者需要更为积极的监测及预防策略[2,18]㊂而何时进行心脏保护治疗仍在探寻中,ICOS-ONE试验将273例应用蒽环类药物的低风险乳腺癌患者随机分配到两种心脏保护策略中,一组在化疗前开始应用依那普利,而另一组在心肌肌钙蛋白检查结果异常后开始使用依那普利,随访发现,两组间主要终点事件心肌肌钙蛋白升高(早期预防组为23%,肌钙蛋白升高组为26%)和CTRCD发生率(定义为LVEF降低10%~50%)之间无统计学差异[19]㊂虽缺乏空白对照组,但依那普利可能在预防心肌损伤和治疗CTRCD中均存在一定作用㊂2.5㊀积极锻炼及改变生活方式在抗肿瘤治疗中,蒽环类药物能够显著影响肿瘤患者的心肺功能,但心肺功能的降低不应单独归因于CTRCD,其还受抗肿瘤治疗对患者骨骼肌系统的影响㊂因此,肿瘤患者积极锻炼和有益的生活方式改变可能会产生积极的效果㊂在对成年肿瘤患者的运动训练研究中,与基线水平相比,运动治疗组相较常规护理组可显著改善肿瘤患者的心肺功能[20]㊂3㊀人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,HER2)靶向治疗的特异性心脏保护策略㊀㊀靶向治疗使肿瘤患者无进展生存率和总体生存率显著提高,但靶向治疗相关的心脏毒性管理面临挑战㊂HER2是乳腺癌㊁胃癌和食管癌的既定靶点,约1/5的乳腺癌患者HER2过度表达㊂曲妥珠单抗是一种针对并抑制HER2的人源化单克隆抗体,可显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后,延长晚期转移性患者的生存期,并降低辅助化疗中肿瘤复发的风险[21]㊂早期研究发现,接受曲妥珠单抗治疗的患者发生心功能不全和心衰的风险增加,且在蒽环类药物和曲妥珠单抗同时治疗期间发生率最高㊂研究显示,曲妥珠单抗治疗的肿瘤患者可有7.5%出现无症状性收缩功能下降,1.9%出现症状性心衰[22],相较于蒽环类药物与曲妥珠单抗同时使用,序贯治疗所致心功能不全的发生率较低㊂一项对10209例乳腺癌患者的多中心队列研究显示,蒽环类药物和曲妥珠单抗序贯治疗的患者5年累积心衰发生率为4.5%,而单用蒽环类药物治疗的患者为0.8%[23]㊂帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性且复发风险高的乳腺癌患者,由于HER2通路的双重作用,理论上会造成更为严重的心功能不全,但临床试验表明,当两种药物同时使用时,左心室功能不全的发生率并未显著增加[24]㊂神经激素阻断策略在曲妥珠单抗治疗中的预防效果正在不断深入研究,但不同试验结果存在差异㊂在MANTICORE101乳腺癌试验中,99例HER2阳性早期乳腺癌患者(其中77%的患者未接受蒽环类药物治疗)在曲妥珠单抗治疗期间随机分为比索洛尔㊁培哚普利或安慰剂组,中期心脏磁共振显示左心室舒张末期容积的变化各组间未见统计学差异,后续两次分析结果表明,与安慰剂相比,培哚普利和比索洛尔可改善患者LVEF下降,且曲妥珠单抗治疗中断频次较少[25]㊂在荷兰的一项试验中,Boekhout等[26]纳入210例HER2阳性早期乳腺癌患者,随机分配到坎地沙坦和安慰剂组,结果显示坎地沙坦并不影响患者LVEF㊁心肌肌钙蛋白㊁N末端B型利钠肽原水平㊂美国的一项多中心研究, Guglin等[27]对468例HER2阳性早期乳腺癌患者的研究结果,支持在高危人群中预防性使用心脏保护治疗可能会有更大受益㊂那么,靶向治疗中出现CTRCD时是否应终止抗肿瘤治疗?尽管CTRCD的预后不佳,但停止抗肿瘤治疗往往预示着更糟糕的预后㊂SAFE-HEaRt及SCHOLAR研究结果表明,在抗肿瘤治疗中,尽管发生轻度心脏毒性,继续使用曲妥珠单抗可能是可行的[28],但仍需更大规模的试验来证实HER2靶向治疗在轻度心脏毒性的肿瘤患者中的安全性㊂4㊀蒽环类药物和HER2靶向治疗期间的心脏预防和治疗策略:实用建议㊀㊀由于编写时间及学科间关注点存在差异,CVD及肿瘤指南中的预防和治疗策略在一定程度上并不一致,但总体上,‘2022欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南“给予了标准的归纳总结㊂总体预防及治疗策略包括纠正可改变的CVD 危险因素[4],其他预防措施包括调整治疗剂量及给药途径,以及予以心脏保护药物如β受体阻滞剂和(或)ACEI/ARB㊂由于使用这些药物进行心脏保护的长期有益效果尚不清楚,所以,基于风险评估导向的心脏保护策略可能更为合适[29]㊂因此,对于高㊁极高风险患者,包括基线或抗肿瘤治疗期间心肌肌钙蛋白浓度升高的患者,以及接受高累积蒽环类药物剂量或出现心功能下降的患者,可考虑使用ACEI/ARB和(或)β受体阻滞剂㊁他汀类药物进行一级预防性心脏保护治疗(Ⅱa类推荐)[2,4]㊂如果出现心衰症状,应通过影像学评估心脏功能,确定是否应暂时停止抗肿瘤治疗,并根据‘2021欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断和治疗指南“开始心衰治疗[30]㊂在曲妥珠单抗治疗期间,如果LVEF降至< 45%,或LVEF下降ȡ10%,则建议停止抗肿瘤治疗㊂在决定永久停止抗肿瘤治疗前,应在3周后重复心脏影像学评估(LVEF及整体纵向应变)㊂建议在应用高累积剂量蒽环类药物的肿瘤患者中使用右雷佐生进行保护治疗,但目前缺乏关于ARNI㊁MRA和运动干预对心脏毒性疗效的确切数据㊂结合肿瘤心脏病相关指南及立场声明,对蒽环类药物及HER2靶向治疗相关CTRCD的管理进行汇总,见表1㊁2㊂5㊀放射治疗保护策略放射治疗有助于提高许多胸部恶性肿瘤患者的生存率,如淋巴瘤㊁乳腺癌㊁肺癌和食管癌㊂然而,纵隔放疗可能会导致心脏遭受大剂量辐射,引起心内膜㊁心肌和心包损伤,并且放疗引起的心肌损伤随时间推移而逐渐加重,发生如缺血性心脏病㊁限制型心肌病㊁射血分数保留型心衰㊁瓣膜狭窄或反流㊁心律失常㊁自主神经功能障碍㊁心包炎等㊂在霍奇金淋巴瘤患者中,纵隔放疗导致远期缺血性心脏病㊁心衰和瓣膜病的风险增加2~7倍㊂辐射诱发心脏病的风险与累积辐射剂量密切相关,一项针对乳腺癌患者的大规模研究显示,每Gray平均增加肿瘤患者7.4%的冠状动脉事件㊂为了减少放射治疗期间的心脏辐射剂量,放疗技术及体位调整也在不断更新㊂适形放射治疗和调强放射治疗可减少重要器官的放射剂量,俯卧位和深吸气屏气可将心脏与放疗靶位置隔开从而减少心脏辐射剂量㊂在最近的一项荟萃分析中,乳腺癌放疗期间的深吸气屏气与心脏和左前降支的表1㊀蒽环类药物治疗相关心功能不全的管理[2,6]受体拮抗剂表2㊀HER2靶向治疗相关心功能不全的管理[2,6]血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂较低辐射剂量相关[31]㊂虽然观察性研究结果已显示,他汀类药物具有降低放疗诱发CVD风险的潜力,秋水仙碱㊁阿司匹林可能会减轻心肌炎症和纤维化,但缺乏放射治疗期间疗效的临床证据[32]㊂并且,很少有关于使用心脏保护药物预防放射治疗引起心肌损伤的随机对照试验,放射治疗的心脏保护策略并不在当前指南建议中㊂6㊀激素治疗保护策略雄激素阻断治疗(androgen deprivation therapy,ADT)通过使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂进行治疗,是前列腺癌治疗的基石㊂前列腺癌患者通常有肥胖(体质指数> 30kg/m2)㊁低体力活动㊁吸烟,并有糖尿病㊁心肌梗死和卒中史㊁高胆固醇血症和高血压,所以有较高的CVD风险[33]㊂ADT会导致患者体重增加㊁高血压和血脂异常㊂观察性研究表明,ADT治疗期间CVD风险增加,使用促性腺激素释放激素激动剂与心血管不良事件的关系更强[34]㊂从机制上讲,MRA似乎适合预防阿比特龙诱导的高血压㊂前瞻性研究表明,在接受阿比特龙治疗的患者中,单用依普利酮可能不足以预防盐皮质激素过量综合征相关的高血压,联合降压治疗可能是必要的㊂观察性研究发现,阿司匹林㊁二甲双胍和β受体阻滞剂治疗均可降低前列腺癌患者死亡率[35]㊂7㊀抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治疗保护策略㊀㊀靶向VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂包括舒尼替尼㊁培唑帕尼㊁阿昔替尼㊁凡德他尼㊁乐伐替尼和卡博替尼,是肾细胞癌患者的基本治疗方法㊂VEGF抑制剂最常见的心血管不良反应是高血压,估计舒尼替尼或索拉非尼的发生率至少为20%~25%[4]㊂回顾性临床研究表明,二氢吡啶类钙通道阻滞剂和ACEI可有效治疗VEGF相关高血压,但由于CYP3A4药物相互作用,不推荐使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂[36]㊂虽然在基础研究中,内皮素受体拮抗剂马西替坦和替佐生坦在体内预防了VEGF相关高血压,但尚未在临床研究中开展此类药物治疗[37]㊂尽管仍需要前瞻性研究进一步探索,基于目前研究证据支持二氢吡啶类钙通道阻滞剂(如氨氯地平或非洛地平)和ACEI可能是接受VEGF治疗患者高血压的首选治疗策略㊂8㊀免疫治疗保护策略许多肿瘤表达免疫检查点分子,包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4, CTLA-4)㊁程序性死亡受体1(programmed death1,PD-1)及其配体PD-L1,以逃避抗肿瘤免疫监视和免疫介导的细胞毒性㊂包括ICI在内的免疫疗法可激活免疫系统以识别肿瘤细胞,ICI作为单克隆抗体,可破坏这种抑制性信号传导[38],是晚期黑色素瘤㊁头颈部鳞状细胞癌㊁肺癌和肾细胞癌的标准一线治疗㊂ICI所致心脏毒性包括心肌炎㊁心包炎和心包积液㊁心衰㊁心律失常㊁动脉粥样硬化和心脏骤停㊂目前,尚不清楚预防ICI所致心脏毒性的最佳策略,但理论上血管保护疗法可能具有有益作用㊂‘免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识(2020版)“推荐,除糖皮质激素外,其他可供选择的免疫调节治疗药物包括吗替麦考酚酯㊁抗胸腺细胞球蛋白㊁英夫利昔单抗和免疫球蛋白,非药物治疗方式包括血浆置换㊁淋巴细胞清除及生命支持治疗[39]㊂嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)在高度难治性血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成功,通过从患者身上收集自体T细胞,将病毒载体和转导识别肿瘤特异性抗原(如CD19)的CAR 进行基因改造㊂在离体扩增后,将基因改造后的CAR-T回输给患者㊂目前,两种CD19特异性CAR-T疗法已被批准用于复发/难治性淋巴瘤㊂但CAR-T治疗由于具有包括神经毒性和细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)的高风险,通常需要重症监护[40]㊂在观察性研究中,CAR-T治疗与不良心血管事件相关,包括症状性心衰,尤其是在CAR-T输注后出现CRS的患者中㊂其治疗包括托珠单抗,一种经批准用于治疗CRS的抗白细胞介素6单克隆抗体[41]㊂研究表明,应用托珠单抗和皮质类固醇早期治疗CRS可改善肿瘤患者预后,减轻心脏毒性,同时不影响抗肿瘤疗效㊂此外,CRS发病后延迟应用托珠单抗与不良心血管事件的风险增加相关[42]㊂9㊀蛋白酶体抑制剂保护策略蛋白酶体是一种具有多种催化作用的蛋白酶复合物,参与细胞内蛋白质的降解,其通过高度调节的泛素/蛋白酶体系统途径发挥作用㊂许多参与肿瘤发生和进展的致癌蛋白,包括p53㊁细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶,都可被蛋白酶体复合物降解㊂近20年以来,包括硼替佐米㊁卡非佐米和艾沙佐米在内的多种蛋白酶体抑制剂已被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤,包括多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤㊂多发性骨髓瘤和轻链淀粉样变性是蛋白酶体抑制剂最常应用的适应证,但由于心肌内的轻链沉积,患者发生心衰的风险增加㊂β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂是目前蛋白酶体抑制剂相关心功能不全患者的标准治疗,但轻链型心肌淀粉样变性患者通常因为低血压不能很好地耐受此类疗法㊂在轻链型心肌淀粉样变性患者中,心房颤动的治疗非常复杂,胺碘酮是此类患者抗心律失常的首选药物,但需谨慎使用洋地黄㊂同时,因为轻链型心肌淀粉样变性合并心房颤动患者存在高血栓形成风险,除非有禁忌证,否则建议此类患者行抗凝治疗(独立于CHA2DS2-VASc 评分)[43]㊂10㊀展望与挑战虽然基于现有证据,CTRCD心脏保护治疗的建议并未达成统一共识,但专家们对于CVD风险因素控制,尤其对于高血压的控制与治疗已达成广泛共识㊂未来,心血管专家㊁肿瘤学专家和肿瘤心脏病学专家之间多学科交流合作将发挥着核心作用㊂现今,在缺乏明确的大规模临床研究结果的情况下,神经激素阻断策略应以风险评估导向为基础,优先应用于受益更多的CVD高风险患者㊂但现有的证据尚不支持使用影像学或生物标志物引导的干预措施,其中一个潜在原因可能是,在没有明显的神经激素激活的情况下,神经激素阻断策略的效果可能相对较小㊂此外,神经激素阻断策略并不专门针对CTRCD,而是为肿瘤患者减轻因心肌损伤而激活神经激素系统的不利影响㊂因此,未来的目标应该是探索新型靶向心脏保护治疗药物,以期更好地平衡抗肿瘤治疗的疗效和心脏毒性的风险㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Mehta LS,Watson KE,Barac A,et al;American HeartAssociation Cardiovascular Disease in Women and SpecialPopulations Committee of the Council on Clinical Cardiology;Council on Cardiovascular and Stroke Nursing;and Council onQuality of Care and Outcomes Research.Cardiovascular Diseaseand Breast Cancer:Where These Entities Intersect:A ScientificStatement From the American Heart Association[J].Circulation,2018,137(8):e30-e66.DOI:10.1161/CIR.0000000000000556.[2]Lyon AR,López-Fernández T,Couch LS,et al;ESC ScientificDocument Group.2022ESC Guidelines on cardio-oncologydeveloped in collaboration with the European HematologyAssociation(EHA),the European Society for TherapeuticRadiology and Oncology(ESTRO)and the International Cardio-Oncology Society(IC-OS)[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging,2022,23(10):e333-e465.DOI:10.1093/ehjci/jeac106. [3]孟真,任景怡.‘欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南2022版“要点解读[J].中国心血管杂志,2022,27(6):507-512.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2022.06.001.㊀Meng Z,Ren JY.Interpretation of2022European Society ofCardiology guidelines on cardio-oncology[J].Chin J CardiovascMed,2022,27(6):507-512.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2022.06.001.[4]Curigliano G,Lenihan D,Fradley M,et al;ESMO GuidelinesCommittee.Management of cardiac disease in cancer patientsthroughout oncological treatment:ESMO consensusrecommendations[J].Ann Oncol,2020,31(2):171-190.DOI:10.1016/j.annonc.2019.10.023.[5]Hahn VS,Zhang KW,Sun L,et al.Heart Failure With TargetedCancer Therapies:Mechanisms and Cardioprotection[J].CircRes,2021,128(10):1576-1593.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.121.318223.[6]Zamorano JL,Lancellotti P,Rodriguez Muñoz D,et al;ESCScientific Document Group.2016ESC Position Paper on cancertreatments and cardiovascular toxicity developed under theauspices of the ESC Committee for Practice Guidelines:The TaskForce for cancer treatments and cardiovascular toxicity of theEuropean Society of Cardiology(ESC)[J].Eur Heart J,2016,37(36):2768-2801.DOI:10.1093/eurheartj/ehw211. [7]Smith LA,Cornelius VR,Plummer CJ,et al.Cardiotoxicity ofanthracycline agents for the treatment of cancer:systematic reviewand meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMCCancer,2010,10:337.DOI:10.1186/1471-2407-10-337.[8]Varghese SS,Eekhoudt CR,Jassal DS.Mechanisms ofanthracycline-mediated cardiotoxicity and preventative strategiesin women with breast cancer[J].Mol Cell Biochem,2021,476(8):3099-3109.DOI:10.1007/s11010-021-04152-y.[9]Macedo AVS,Hajjar LA,Lyon AR,et al.Efficacy ofDexrazoxane in Preventing Anthracycline Cardiotoxicity in BreastCancer[J].JACC CardioOncol,2019,1(1):68-79.DOI:10.1016/j.jaccao.2019.08.003.[10]Ganatra S,Nohria A,Shah S,et al.Upfront dexrazoxane for thereduction of anthracycline-induced cardiotoxicity in adults withpreexisting cardiomyopathy and cancer:a consecutive case series[J].Cardiooncology,2019,5:1.DOI:10.1186/s40959-019-0036-7.[11]Cardinale D,Colombo A,Sandri MT,et al.Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients byangiotensin-converting enzyme inhibition[J].Circulation,2006,114(23):2474-2481.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.635144.[12]Bosch X,Rovira M,Sitges M,et al.Enalapril and carvedilol forpreventing chemotherapy-induced left ventricular systolicdysfunction in patients with malignant hemopathies:theOVERCOME trial(preventiOn of left Ventricular dysfunctionwith Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensiveChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies)[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(23):2355-2362.DOI:10.1016/j.jacc.2013.02.072.[13]Heck SL,Mecinaj A,Ree AH,et al.Prevention of CardiacDysfunction During Adjuvant Breast Cancer Therapy(PRADA):Extended Follow-Up of a2x2Factorial,Randomized,Placebo-Controlled,Double-Blind Clinical Trial of Candesartan andMetoprolol[J].Circulation,2021,143(25):2431-2440.DOI:。
药物毒理学1176
单项选择题1、阿霉素引起心脏毒性作用的机制是（）抑制钠通道抑制钙通道氧化应激抑制钾通道缺血缺氧2、下列哪个指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现MLDNOAELMTDALDLD503、肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是（）庆大霉素奈替米星新霉素链霉素卡那霉素4、苯巴比妥对肺的毒性作用可导致（）肺纤维化肺炎肺癌肺出血肺栓塞5、终毒物与靶分子的反应有（）氢键吸引共价键结合非共价键结合以上全是电子转移6、典型的自身免疫综合征是（）哮喘类系统性红斑狼疮免疫性肝炎荨麻疹免疫性溶血7、四环素储存于（）肝脏血浆蛋白脂肪肾脏骨8、下述药物中，治疗指数最大的药物是（）D药LD50=50mg， ED50=10 mgE药LD50=100mg，ED50=50 mgC药LD50=300mg，ED50=100mgB药LD99=100 mg，ED1=50mgA药LD95=200 mg，ED5=100mg9、下列可引起原发性刺激性皮炎的是（）保泰松链霉素来苏水氯丙嗪安乃近10、主要参与碱基切除修复的酶是（）DNA糖基酶DNA 聚合酶核酸外切酶甲基鸟嘌呤－DNA甲基转移酶光裂合酶11、毒物最有效的排泄器官是（）乳腺肾脏肝脏皮肤肺脏12、下列哪种神经结构损伤的后果最为严重（）D. 胶质细胞髓鞘神经元胞体突触轴索13、已被证实对人类肯定致癌的药物是（）顺铂齐多夫定环磷酰胺己内酰胺咖啡因14、药物通过与DNA形成加合物启动致癌作用的是（）硫唑嘌呤氯贝丁酯苯巴比妥环磷酰胺苯巴比妥钠15、常见的肾毒性药物不包括（）青霉素对乙酰氨基酚妥布霉素头孢噻吩庆大霉素16、观察受试物给药后引起的全身过敏反应的是（）溶血性试验热原试验全身主动过敏试验刺激性试验皮肤被动过敏试验17、具有严重生殖发育毒性的药物是（）F. 红霉素以上都不是沙利度胺注射用青霉素钠去甲肾上腺素18、分泌雄激素的细胞是（）支持细胞生精细胞间质细胞精原细胞精子细胞19、下列不属于GLP 实验室建设的基本要求是（）质量保证部门严密的组织管理体系一批高素质的研究人员完善的标准操作规程适宜的工作环境20、1937年美国发生的造成107人肾功能衰竭死亡的药害事件是由（）制剂引起的丙二醇磺胺酏剂西立伐他汀钠片二甘醇磺胺酏剂乙醇磺胺酏剂庆大霉素注射液21、使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的（）镇痛剂肾病急性肾小球肾炎急性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭肾间质性肾炎22、对已批准的药品是否符合安全、有效、经济合理等原则做出科学的评价叫（）非预期药物作用上市后药品的再审查药物警戒药物临床评价上市后药品的再评价23、心脏毒性常表现为尖端扭转型室性心动过速（）钠通道阻滞药β受体阻滞药儿茶酚胺类药非甾体抗炎药强心苷24、对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害（C）区带2区带3区带1中央静脉门三联体25、研究药物过敏性最理想的动物是（）小鼠家兔大鼠豚鼠家犬26、引起梗阻性急性肾功能衰竭最常见的药物是（）β-内酰胺类抗生素中药关木通氨基糖苷类抗生素普鲁卡因胺磺胺类药物27、药物对肾脏最常见的毒性反应是（）慢性肾功能衰竭急性肾功能衰竭肾间质性肾炎急性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎28、关于生理依赖性，下列哪项表述不正确（）中断用药后一般不出现躯体戒断症状中断用药后使人非常痛苦甚至有生命威胁中断用药后精神和躯体出现一系列特有的症状中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害中断用药后出现戒断综合征29、心脏毒性常表现为心率加快、心肌耗氧增加（）非甾体抗炎药钠通道阻滞药强心苷儿茶酚胺类药β受体阻滞药30、能够引起急性间质性肾炎最常见的药物是（）β-内酰胺类抗生素喹诺酮类抗生素两性霉素B磺胺类抗生素环孢素31、GLP 实验室由 SFDA实行定期检查，通常检查的间隔时间为（）4年3年2年5年1年32、急性肝细胞损伤中能够反映损伤程度的血清学指标是（）天冬氨酸氨基转移酶（AST)血清白蛋白（ALB)直接胆红素（DBIL)丙氨酸氨基转移酶（ALT)甲胎蛋白（AFP)33、光超敏反应属于（）IV型超敏反应I型超敏反应II型超敏反应III型超敏反应以上均不是34、下列哪项不是药源性肺疾患（）C. 肺炎肺纤维化肺栓塞肺气肿肺扩张35、下列关于安全药理学说法错误的是（）观察药物对中枢神经系统的影响研究药物在治疗范围内的不良影响观察药物对呼吸系统的影响观察药物对心血管系统的影响研究药物治疗范围以上的不良影响36、氯霉素引起再生障碍性贫血的可能机制是（）维生素B12缺乏阻断受体抑制DNA复制抑制蛋白质合成影响激素水平37、“反应停”事件，是一个典型的药物导致胎儿畸形的例子，其涉及的药物是（）环磷酰胺苯妥英钠沙利度胺己烯雌酚地西泮38、下列哪项不是药源性哮喘的发病机制（）抑制环氧化酶免疫反应（超敏反应）呼吸道黏膜局部刺激减少白三烯β-受体阻断作用39、整个精子发生过程均是在（）围成的微环境中进行的支持细胞间质细胞精子细胞生精细胞精原细胞40、以下哪项不属于药源性呼吸系统慢性反应（）哮喘肺血管血栓呼吸抑制肺动脉高压肺气肿41、控制和保证GLP实验质量的关键与基础是什么（）管理报告检查监督法规42、以下哪个方法不是急性毒性试验常用的方法（）过敏性实验法近似致死剂量法半数致死量法固定剂量法最大给药量法43、光敏反应与药物本身的结构有关系的是（）喹诺酮类抗生素药吩噻嗪类药物利尿药水杨酸类药物四环素类抗菌药44、下列发现较早的DNA损伤修复机制是（）切除修复复制后修复光复活烷基转移误配修复45、用于评价眼刺激作用的标准方法是（）Jordan 法基于细胞功能的试验Draize 法鸡胚绒毛膜尿囊膜试验离体器官模型46、下列可影响肾上腺髓质功能的药物是（）螺内酯米托坦氨鲁米特利血平酮康唑47、把主动致敏动物的血清注入正常动物的皮内完成被动致敏的过程是（）皮肤被动过敏试验刺激性试验光毒性试验全身主动过敏试验溶血性试验48、影响卵母细胞发育成熟的药物主要有（）多柔比星、博来霉素和丝裂霉素烷化剂，如环磷酰胺、白消安和苯丁酸氮芥等利血平等降压药非甾体类抗炎药，如吲哚美辛（消炎痛）、双氯芬酸、萘普生等非类固醇激素克罗米酚49、下列哪种酶缺乏可引起高铁血红蛋白血症（）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶二氢叶酸还原酶丙氨酸氨基转移酶拓扑异构酶NA合成酶50、中毒剂量的对乙酰氨基酚形成的活性中间代谢物是（）SODCYP2E1NAPQIGSHMDA多项选择题51、顺铂致肾损伤的常见部位是（）集合管肾间质远端小管近端小管肾小球52、我国《新药审批办法》中推荐用于鼠伤寒沙门菌回复突变试验的菌株包括（）TA98菌株TA100菌株TA102 菌株TA99 菌株TA97 菌株53、药物对皮肤的毒性试验包括（）皮肤超敏试验皮肤刺激试验皮肤急性毒性试验皮肤长期毒性试验皮肤光敏试验54、急性毒性实验获得的主要参数有（）ED50MTDNOAELLD50MLD55、光敏试验中可选择的照射光源有（）混合光源单纯紫外光源石英灯能斯特灯氙灯56、药物与血浆蛋白结合（）暂时不能跨膜转运这种结合是不可逆的暂时不能进行代谢与排泄反应可认为是一个药物储存库暂时失去药理（毒理）活性57、评价肾脏损伤的功能性指标包括（）肾小球滤过率肾脏重量尿蛋白含量肾血流量排泄比58、如果怀疑某人对哌替啶成瘾，可用（）加以确诊烯丙吗啡吗啡纳洛酮大麻可待因59、急性毒性试验方法有哪些（）固定剂量法半数致死量法近似致死剂量法序贯法最大给药量法判断题60、蒽环类药物的慢性心脏毒性表现为心律失常。
抗癌药物心脏毒性机制及防治研究进展
抗癌药物心脏毒性机制及防治研究进展作者：齐洪涛张小涛来源：《青岛大学学报（医学版）》2021年第02期[摘要]现代治疗方案使癌症病人的生存率得到很大提高，但无论是传统的抗癌药物还是新的靶向抗癌药物都有很强的心血管毒性作用，可导致心律失常、心力衰竭、心包疾病、心肌纤维化、心肌病、冠心病、瓣膜病、高血压、血管痉挛和血栓性缺血等，甚至死亡。
近年来，抗癌药物心脏毒性的机制及防治研究取得快速发展，本文主要综述抗癌药物心脏毒性的临床表现、发生机制及防治研究的最新进展。
[关键词]心脏毒性;抗肿瘤药;综述[中图分类号]R979.1;R595.4[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2021）02-0309-05[ABSTRACT]Modern treatment strategies have greatly improved the survival rate of cancer patients， but both traditional antineoplastic agents and new targeted antineoplastic agents have the strong potential to induce cardiotoxicity， which can result in arrhythmias， heart failure，pericardial disease， myocardial fibrosis， cardiomyopathy， coronary artery disease， valvular heart di-sease， hypertension， vasospastic and thromboembolic ischemia， and even death. Recently， rapid development has been achieved for research on the mechanism， prevention， and treatment of cardiotoxicity， and this article reviews the latest advances in the clinical manifestation， mechanism， prevention， and treatment of cardiovascular toxicities.[KEY WORDS]cardiotoxicity; antineoplastic agents; review近幾年，由于抗癌药物研发的快速发展，肿瘤病人的预后得到显著改善，多种癌症的死亡率降低。
抗肿瘤药物心脏毒性
.抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。
这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。
抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。
严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。
靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化虽然相对目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。
于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。
）年会上，靶向治疗药物ASCO2008年美国临床肿瘤学会（的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。
美国学者保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管在题为“治疗肿瘤Swain-毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐。
因此，3%3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为单抗为强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重Swain视。
心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单）相关的抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF，甚至已成为一些多靶点药物最常TKI酪氨酸激酶抑制剂（）,..高血压，靶向药物心血管不良反应主要包括：见的不良反应。
慢性心）下降/）梗死（心肌缺血/MI、左室射血分数（LVEF间期延长等。
HF力衰竭（）、QT曲妥珠单抗曲妥珠单抗是靶向作用于人）的2（表皮生长因子受体HER2单克隆抗体，也是最早获美国FDA 批准用于HER2过表达乳腺癌的靶向药物。
心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。
有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。
此外，既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。
抗肿瘤药物对血管
1.药物理化性质
• 抗肿瘤药物根据局部组织的刺激性分为发疱性药 物和刺激性药物
• 发疱性药物指发生静脉渗漏后可能会引起严重的 、持续性组织损伤性和坏死的药物。刺激性药物 可引起注射部位或沿静脉的疼痛，伴有或没有炎 性反应，可能会导致沿静脉的硬化和色素沉着， 烧灼感，红疹等
• 刺激性药物发生渗漏后能引起炎性反应，刺痛， 肿胀，脱皮，皮肤色素沉着等，经过适当处理后 可以痊愈，一般很少导致组织坏死。
中文名称 长春新碱 柔红霉素
卡铂 环磷酰胺 多柔比星 表柔比星 多西他赛 长春瑞滨 丝裂霉素
长春碱 奥沙利铂 伊达比星 长春地辛
氮芥
常用抗肿瘤药物的性质
略语 VCR DNR CBP CTX ADM EPI TXT NVB MMC VBL L-OHP
VDS HN2
英文名称 Vincristrne Daunorubicin Carboplatrn Cyclophosphamide Doxorubicin Epirubicin Docetaxel Vinblaxtine Oxaliplain Vinblastine Oxaliplain Idarubicin Vindesine Nitrogen mustaid
储存条件
• 室温15-30℃盐酸吉西他滨，卡铂 • 室温20-30 ℃注射用紫杉醇 • 室温15-25 ℃阿糖胞苷，顺铂 • 冷藏2-8 ℃多柔比星脂质体，紫杉醇脂质体
，贝伐珠单抗、尼妥珠单抗、西妥昔单抗
• 避光储存：卡铂、顺铂、奥沙利铂、长春 新碱、长春瑞滨、紫杉醇、环磷酰胺
溶媒选择
• A使用生理盐水配制 • 培美曲塞，依托泊苷，替尼泊苷，羟基喜
抗肿瘤药物对血管 的影响
2016.10
主要内容
2023抗肿瘤药物心血管毒性及其相关风险评估研究进展(全文)
2023抗肿瘤药物，心血筐毒性及真相关凤险评估研究避展（全文）近年来，随着抗肿瘤药物研发的不断发展及综合诊治水平的提高，肿瘤患者的生存时间明显延长，但随之而来的是抗肿瘤药物相关心血管毒性发生率和致死率显著增高［1］。
另外，生活方式的改变和人口老龄化出现，患者在原萄心血管疾病基础上并发肿瘤也明显增多，导致抗肿瘤药物相关心血筐毒性更为常见［2］。
药物中目关心血管毒性可影响抗肿瘤药物的治疗疗效，降低患者总体预后及生存质量。
因此，抗肿瘤治疗前应对患者进行药物相关心血管毒性风险评估，并在治疗过程中应严密监测。
本文墓于国内外相关抗肿瘤药物心血管毒性及真相关凤险评估的近期研究，注重当前临床常用的抗肿瘤药物导致的心血筐毒性类型、11面床特点及真易患凤险因素，再助于临床合理选捧与使用药物提高抗肿瘤疗效同时，避免抗肿瘤药物导致的1心血管毒性发生。
1抗肿瘤药物心血筐毒性及类型抗肿瘤药物心血管毒性是指肿瘤治疗药物导致心室功能不全、心力衰竭、高血压、血管崖李、血栓栓塞性疾病及各种心律失常等症状及疾病的总称［1］。
2016年欧洲｜心脏病学会（ESC）发布《2016癌症治疗与心血管毒性立场声明》［坷，根据心血管毒性发生部位与特点，将心血管毒性分：1 ）心室功能不全和心衰；2）冠状动脉疾病；3）心律失常；4）高血压；5 ）血栓栓塞；6）肺动脉病变；7）心包疾病；8）周围血筐病与卒中；9)心脏瓣膜病。
临床常根据心血管毒性发病急缰可分为急性、亚急性或慢性［4］。
急性心血筐毒性是在用药期间或治疗后14天内发生，持续时间较短；亚急性心血筐毒性常发生在治疗1-2个疗程后或在完成疗程1年内发生，慢性心脏毒性则在治疗1年后发生，甚至数年后出现。
急性或亚急性心血管毒性临床特点是（1 ）心室复极异常，心电图QT间期变化和室性心律失常�2) 急性冠状动脉综合征和心包炎和／或心肌炎样综合征；（3 ）新出现的高血压或原高高血压加重。
慢性心血管毒性事件常见是无症状收缩手日／BJ,舒张性左心室功能不全、高血压、心律失常，重者则呈扩张性心肌病样改变，表现为左I心衰或全IL,＼衰。
219486550_贝伐珠单抗联合奥沙利铂与卡培他滨治疗晚期结直肠癌对患者生活质量及不良反应的影响
DOI：10.19368/ki.2096-1782.2023.04.168贝伐珠单抗联合奥沙利铂与卡培他滨治疗晚期结直肠癌对患者生活质量及不良反应的影响尹敏，陈晶晶，于德洪邳州市人民医院肿瘤放疗科，江苏邳州221300[摘要]目的分析将贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨用于晚期结直肠癌治疗中的临床价值。
方法选择2020年5月—2022年12月在邳州市人民医院接受治疗的72例结直肠癌患者为研究对象，以随机数表法分为对照组（36例，奥沙利铂+卡培他滨治疗）、观察组（36例，基于对照组增加贝伐珠单抗治疗）。
对比两组疗效、肿瘤标志物水平、生存质量及不良反应情况。
结果观察组客观缓解率为36.11%，高于对照组的13.89%，差异有统计学意义（χ2=4.741，P<0.05）。
治疗前，两组CEA、CA199、CA72-4水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组CEA、CA199、CA72-4水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
治疗前，两组Karnofsk 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组Karnofsk评分为（86.79±4.25）分，高于对照组的（80.56±3.47）分，差异有统计学意义（t=6.813，P<0.05）。
两组不良反应发生率分别为41.67%、36.11%，差异无统计学意义（χ2=0.234，P>0.05）。
结论将贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨用于晚期结直肠癌治疗的效果显著，可提高患者生存质量，且安全性较高。
[关键词]贝伐珠单抗；奥沙利铂；卡培他滨；晚期结直肠癌；生活质量；不良反应[中图分类号]R735 [文献标识码]A [文章编号]2096-1782（2023）02(b)-0168-04Effects of Bevacizumab Combined with Oxaliplatin and Capecitabine on Quality of Life and Adverse Effects in Patients with Advanced Colorectal CancerYIN Min, CHEN Jingjing, YU DehongDepartment of Oncology Radiotherapy, Pizhou People's Hospital, Pizhou, Jiangsu Province, 221300 China[Abstract] Objective To analyze the clinical value of using bevacizumab + oxaliplatin + capecitabine in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods Seventy-two patients with colorectal cancer who received treatment in Pizhou People's Hospital from May 2020 to December 2022 were selected as the study subjects. They were divided into con⁃trol group (36 cases receiving oxaliplatin + capecitabine treatment) and observation group (36 cases receiving bei⁃zumab treatment based on the control group) by random number table method. The efficacy, tumor marker levels, qual⁃ity of life and adverse reactions were compared between the two groups. Results The objective response rate in the ob⁃servation group was 36.11%, higher than that of control group 13.89% , the difference was statistically significant (χ2= 4.741, P<0.05). Before treatment, there was no statistically significant difference in CEA, CA199 and CA72-4 levels between the two groups (P>0.05). After treatment, CEA, CA199 and CA72-4 levels in the observation group were lower than those in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Before treatment, there was no statistically significant difference in Karnofsk scores between the two groups (P>0.05). After treatment, the Kar⁃nofsk score of the observation group was (86.79±4.25) points, which was higher than that of the control group (80.56±3.47) points, and the difference was statistically significant (t=6.813, P<0.05). Two groups of adverse reaction rate [基金项目]徐州市卫生健康委科技项目（XWKYSL20210233）。
抗代谢类抗肿瘤药物对人肿瘤细胞中核苷酸代谢的影响
抗代谢类抗肿瘤药物对人肿瘤细胞中核苷酸代谢的影响王迪;魏岚;刘希;刘昊昆;胡文艺;孙立新【摘要】目的：研究抗代谢类抗肿瘤药物对人肿瘤细胞核苷酸代谢的影响。
方法采用离子对高效液相色谱法测定药物作用前后12种人肿瘤细胞中的12种核苷酸组分的含量，通过对主成分分析并结合单因素方差分析及受试者工作曲线分析、寻找与药物作用相关的标记物。
结果对照组与加药组之间核苷酸代谢模式存在差异，筛选出贡献较大的组分为ATP、ADP、GMP和UDP，结合ROC曲线分析可知ATP、GMP和UDP具有一定的诊断准确性。
结论ATP、UDP和GMP为药物作用相关的最佳生物标记物。
%Objective To study the effects of antimetabolite agents on the nucleotide pools in human tumor cells .Methods Contents of twelve nucleotides in twelve human tumor cells of control group and drug‐treated group were determined by ion‐pair HPLC method .Several data processing methods were combined for the identification of potential biomarkers associated with the action of drugs ,including principal component analysis (PCA) ,one‐way analysis of variance significant test (ANOVA) ,and receiver oper‐ating characteristic (ROC) curve .Result s A significant difference has been found in nucleotides between control group and drug‐treated group .The dominant metabolites wereATP ,ADP ,GMP and UDP ,which were further validated by ROC curve analysis . Conclusion ATP ,GMP and UDP were recognized as the best potential biomarkers associated with the drug action .【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】7页(P59-65)【关键词】抗代谢药;人肿瘤细胞;核苷酸;生物标记物【作者】王迪;魏岚;刘希;刘昊昆;胡文艺;孙立新【作者单位】沈阳药科大学药学院，沈阳 110016;沈阳药科大学药学院，沈阳110016;沈阳药科大学药学院，沈阳 110016;沈阳药科大学药学院，沈阳 110016;沈阳药科大学药学院，沈阳 110016;沈阳药科大学药学院，沈阳 110016【正文语种】中文【中图分类】R94肿瘤从本质上说是一种基因病，其发生是某些染色体上的DNA损伤而使基因突变的结果，涉及不同染色体上多种基因的变化［1］。
抗肿瘤新生血管生成抑制剂临床研究概况
抗肿瘤新生血管生成抑制剂临床研究概况马小彦;张振;杨再昌【摘要】The growth and metastasis of tumor had a lose relationship with blood vessels , and inhibition of tumor angiogenesis can regulate tumor growth.In recent years , the drugs of inhibiting tumor angiogenesis became a hot research in the field of pharmacy , and some angiogenesis inhibitors entered clinical trials.The theory of tumor angiogenesis was outlined and the clinical studies of angiogenesis inhibitors were summarized.%肿瘤的生长和转移与血管有着密切的关系，抑制肿瘤血管生成可以调节肿瘤的生长。
近年来，抑制肿瘤新生血管的药物已成为药学领域的研究热点，一些新生血管抑制剂已经进入临床试验阶段，本文对抗肿瘤血管生成的理论进行了概述，并总结了新生血管生成抑制剂的临床研究情况。
【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2014(000)017【总页数】4页(P40-42,53)【关键词】新生血管抑制剂;肿瘤【作者】马小彦;张振;杨再昌【作者单位】贵州理工学院制药工程学院，贵州贵阳 550003;贵州理工学院制药工程学院，贵州贵阳 550003;贵州大学化学与化工学院，贵州贵阳 550025【正文语种】中文【中图分类】R-1肿瘤已成为威胁人类生命和健康的第一大杀手。
随着肿瘤生物学研究的不断深入，肿瘤的诊断和治疗水平有了明显的提高。
作用于血管生成的抗肿瘤药物进展
受体 、基 因和信 号转 导 有 了 比较 深 入 的 了解 。在此 基础 上发展 的靶 向治疗近年来有 了突 破性进展 。 些 这
领域 包括具有 靶 向性 的表皮 生长 因子受体 （ Ｇ Ｒ Ｅ Ｆ ）
收稿 日期 ：２ ０－２２ ；修回 日期 ：２０ ．１１ ０６１．９ ０７Ｏ ．６
作者 单位 ： 山东省 肿瘤 医院 内一科 ， 山东 济 南 ２０ １ ５ １７ 作者 简介 ：郭 琛 （９ ２） １８．，女 （ 汉族 ） ，山东 省滨 州市 人 ，２０ ０５级 硕士 研 究 生．主 要研 究方 向 ：肿瘤 内科 。 通讯 作者 ：郭其 森 （ ９３ ） 男 （ 族 ） 山东 省高 密市 人 ， 医学硕 士 １６ ．， 汉 ， 学 位 ， 究 员 ， 主任 ， ‘ 瘤 防治杂 志 》 ‘ 研 科 系 肿 、 世界 肿瘤 杂志 》 编委 ． 主
Ｋｅ ｒ ｓ Ｎｅ ｐ ａ ｍｓ ｔｒ ｅ ｄｔ ｅａ ｙ ａ ｔ ｇ ｏ ｅ ｅ ｉ ｙ ｗｏ ｄ ： ｏ ｌ ｓ ；ａｇ ｔ ｒｐ ； ｉ ｅ ｈ ｎ ａ ｉ ｇ ｎ ｓｓ ｎ
所谓“ 向治疗” 靶 ，即特 异性地 作 用于肿 瘤细 胞 ， 不作 用 或仅 很少 作用 于 正常 细胞 ，因此 只 杀死 肿瘤 细胞 而 不 杀伤或 仅 很少损 伤 正 常细 胞 的抗肿 瘤 药物 和方 法 。但 对正 常 组织细 胞 只有 很 小 的毒性 。随着 免 疫学 和分 子 生物 学的 发展 ，对 肿 瘤形 成 过程 中 的
阻 断剂 ，作用 于血 管 内皮 生 长因 子 （ 细 胞标 志 物 的单 克隆 抗体 ，针 对 某些 癌基
因 和癌 的细 胞 学标 志 的药物 ，抗肿 瘤 血 管生成 的 药 物 、抗肿 瘤疫 苗 、基 因治疗 等 。它们 的共 同特 点是 ： 具有 靶 向性 非 细胞 毒性 ；具调 节器 作 用和 细胞 稳 定 性 作用 ； 毒性 的作 用谱 和 临床 表现 与现 在 常用 的细
吉西他滨在恶性肿瘤治疗中的免疫调节作用
吉西他滨在恶性肿瘤治疗中的免疫调节作用许斌;张倩玉【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2017(046)023【总页数】4页(P3293-3296)【关键词】免疫抑制剂;免疫原性;吉西他滨;肿瘤【作者】许斌;张倩玉【作者单位】武汉大学人民医院肿瘤一科 430060;武汉大学第一临床学院 430060;武汉大学第一临床学院 430060【正文语种】中文【中图分类】R730.53化疗药物在发挥抗肿瘤作用的同时，也会对包括免疫细胞在内的正常细胞产生杀伤作用，从而抑制机体的免疫功能。
然而近年来的研究发现，包括吉西他滨在内的部分化疗药物可通过不同途径起到免疫调节作用，具有不同程度的抗肿瘤免疫原性。
本文以吉西他滨为代表，探讨化疗药物与免疫的关系，从而思考两种治疗方案相结合的可能性，寻找新的抗肿瘤治疗模式。
研究显示，在免疫缺陷的动物体内恶性肿瘤的生长速度及侵袭性远超过其在正常动物体内[1]。
流行病学的研究中也显示了类似的结果，存在免疫抑制的患者发生恶性肿瘤的概率更高[2-3]。
最初，在动物模型中研究者们提出了免疫抑制与肿瘤发生具有相关性这一理论，此理论在人体内同样适用。
该理论也被总结为“3E理论”[4]，即：elimination(清除)、equilibrium(平衡)、escape(逃脱)。
清除是指机体免疫系统发挥抗肿瘤作用，即处于免疫监视的状态，免疫系统发现肿瘤细胞后，在肿瘤细胞形成肿块之前将其清除。
清除阶段机制有赖于相关细胞因子分泌与损伤相关模式分子 (DAMPs)的释放[5]，从而产生特异性的免疫应答，清除肿瘤。
平衡阶段是指少数肿瘤细胞在“清除”中“幸存”下来，即未被完全破坏的具有一定免疫原性的肿瘤细胞在体内潜伏下来，肿瘤细胞与机体免疫系统达到共存状态，该阶段被认为是为时最长的阶段，可能机体一生都会停留在这个阶段，这是一种因为机体免疫作用而使得肿瘤进入冬眠的阶段。
逃脱阶段是指肿瘤细胞具有逃避免疫监视的能力，克服免疫系统的抑制作用，形成免疫耐受的微环境，进而肿瘤细胞形成侵袭性生长的特点，从而形成可见的肿块。
分子靶向抗肿瘤药物的主要不良反应及应对措施
分子靶向抗肿瘤药物的主要不良反应及应对措施黄灵;马卓【摘要】由于医学发展的需求,多种分子靶向抗肿瘤药物已经逐渐进入国内市场。
分子靶向抗肿瘤药物因其疗效显著确切,许多恶性肿瘤患者已从中获益。
但分子靶向抗肿瘤药物随之也出现了一些不良反应。
本文通过查阅近年来相关研究,结合本院用药实际情况,从皮肤毒性、胃肠道毒性、心血管毒性等常见的不良反应及肝毒性、血栓栓塞等少见毒性反应等方面对此类药物的主要不良反应及应对措施进行归纳分析总结,旨在为临床采取有效干预措施,提高靶向治疗效果和改善患者生活质量提供参考。
【期刊名称】《湖北科技学院学报：医学版》【年(卷),期】2018(032)006【总页数】5页(P545-549)【关键词】分子靶向药物;抗肿瘤;不良反应;措施【作者】黄灵;马卓【作者单位】[1]湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉,430000;[2]咸宁市第一人民医院门诊西药房;[1]湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉,430000;【正文语种】中文【中图分类】R943近年来，国内恶性肿瘤的患病机率较以往呈现明显上升的趋势，严重威胁人类生命健康，目前对于肿瘤的治疗方式主要包括手术、放疗、化疗和分子靶向药物治疗等。
相对于传统的化疗药物和放疗，分子靶向抗肿瘤药物的优势在于具有明显的高效性和特异性，而且其在抗肿瘤细胞的同时，对人体其他器官的影响较小，具有低毒性，可有效地减轻患者治疗过程中的痛苦[1]。
吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗等均是临床较为常见的分子靶向抗肿瘤药物，随着这些药物的广泛应用，其不良反应也逐渐显露出来，成为制约其应用范围和治疗效果的重要因素之一，引起了广大学者的共同关注。
为了进一步探究分子靶向抗肿瘤药物的主要不良反应和应对措施，本文对近年来国内外相关报道进行作一综述，以期为临床医疗实际工作提供参考。
1 分子靶向抗肿瘤药物常见不良反应1.1 皮肤毒性分子靶向抗肿瘤药物的皮肤不良反应是近年来国内外学者研究的重点。
抗肿瘤药物ppt课件
奥沙利铂 31
4.96
氟尿嘧啶 27
4.32
表柔比星 23
3.68
卡铂
21
3.36
吡柔比星 19
3.04
奈达铂 17
2.72
阿糖胞苷 14
2.24
培美曲塞二钠 13
2.08
长春瑞滨 13
2.08
伊立替康 12
1.92
长春新碱 12
1.92
洛铂
11
1.76
合计
554
88.64
注：只包含 ADR 大于PP1T0课例件次的药品。
16
顺铂
铂类 配合 物
卡铂
影响DNA结构和 功能
细胞周期非特异 非精原细胞性睾丸瘤、肺
性药物
癌、头颈部鳞状细胞癌、
卵巢癌、膀胱癌、前列腺
癌、淋巴肉瘤
细胞周期非特异 小细胞肺癌、头颈部鳞癌、
性药物
卵巢癌及睾丸肿瘤
喜树 碱类
鬼臼 生物 碱类
喜树碱
依托泊 苷
影响DNA结构和 功能
细胞周期非特异 胃癌、绒毛上皮癌、恶性
低
依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉
（10％～30％） 素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量≤1g／m2
时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单抗、
曲妥珠单抗
极低 （＜10％）
贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨、
氟达拉滨、利妥昔单抗、长春碱、长春新 碱、长春瑞滨
中国医院药PP学T课杂件 志2009年第29卷第15期(1340-134229 )
核苷酸还原酶抑 择性杀伤作用， 显著疗效，对黑色素瘤有暂
制剂
可使肿瘤细胞 时缓解作用，可用作同步化
集中于G1期 药物，增加化疗和放疗的敏
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周 期 非 特 异 性 药 物
烷化剂 抗生素类 铂类
M期(2%)
死亡
G1期(40%) DNA合成前期
静止期 (G0)
增殖细胞群(使肿瘤增 大)对药物敏感
非增殖细胞群(肿瘤复发 根源)对药物不敏感
细胞周期—联合化疗的理论基础
周 期 非 特 异 性 药 物
•剂量依赖性：疗效和剂量成正比， 即增加剂量，疗效也增强，其剂 量作用反应曲线直线下降。 肿 瘤 细 胞 数 量 细胞毒性药剂量 •给药方式：大剂量冲击治疗为宜， 但随之毒性增加，大剂量间期给 药是发挥疗效的最佳选择。 •给药时间依赖性：给药开始疗效 和剂量成正比，但达到一定剂量 时，杀伤肿瘤细胞则为恒定，需 延长时间达到继续杀灭肿瘤细胞 的目的。 肿 瘤 细 胞 数 量
d1-4 (维持4-24h)
d1-4 (维持4-24h) PO d1-4 d9-12 d17-20 PO qn PO d1-5 PO qn d1-4(维持12h) d1-4(维持4-12h) d1-4(维持3h)
DT-PACE 28d/周期 共6-8周期
Dex T P ADM CTX
VP-16 依托泊苷
化疗药与组织细胞 DNA结合 , 导致组织细胞坏死 , 坏死的细胞释 损伤机制 放药物及代谢产物(如自由基等 ) 继续破坏周围正常细胞 , 使损伤 2 不断扩大 , 影响组织的愈合 , 形成慢性的损伤过程。如阿霉素类[3]。
参考文献： [1]Nogler-Semenitz E, Mader I, Furst-Weger P, et al. Extravasation of cytotoxic agents . Wien Klin Wochenschr,2004,116(9 -10)∶289 [2]宋林萍,郝秋莲.常见抗癌药物外渗的预防和处理[J].中华护理杂志,2003,38(7)∶555. [3]朱其聪,缪景霞,尤长宣,罗荣城.抗肿瘤药外渗性皮肤损伤的防治进展[J].癌症进展杂志,2007,5(4):346-351.
化疗药对静脉的影响——细胞毒性作用
化疗药根据外渗后皮肤损伤程度的分类
非DNA限制 性 发泡剂
[1]
长春碱类 长春新碱、长春花碱、长春瑞滨 紫杉烷类 紫杉醇、多西紫杉醇 烷化剂 氮芥 柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、 去甲氧基柔红霉素 更生霉素、丝裂霉素C 卡氮芥、氮烯咪胺、环磷酰胺、异环 磷酰胺、美法仑、塞替派 阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉 西他滨、甲氨蝶呤 伊立替康、争光霉素、依托泊苷、鬼 臼噻吩苷、顺铂、卡铂、奥沙利铂、 米托蒽醌
常见化疗方案对静脉的影响—肺癌
方案 NP 21d/周期 共2-3周期 TP 21d/周期 共2-3周期 NVB DDP TXT DDP 用药 长春瑞滨 顺铂 泰索帝 顺铂 剂量 25mg/m2 25 mg/m2 75mg/m2 75mg/m2 用法及时间 d1、8 d1 d1 d3
常见化疗方案对静脉的影响—消化道肿瘤
DNA限制性
蒽环类 其他
烷化剂 刺激剂
[1]
抗代谢类药物
其他化疗药物
参考文献： [1]朱其聪,缪景霞,尤长宣,罗荣城.抗肿瘤药外渗性皮肤损伤的防治进展[J].癌症进展杂志,2007,5(4):346-351.
化疗药对静脉的影响——细胞毒性作用
外渗 引发炎症反应、疼痛、肿胀及 静脉炎, 并沿静脉出现硬结、 素沉着、灼烧感、红斑或触痛。
Q12h
d1-3
d1、d11
ADM Dex mesna
多柔比星 地塞米松 美斯那
d4(维持24h) PO d1-4、11-14 CTX使用前1h开始持 续静脉输注，持续至 第6次CTX结束后12h d0 d1(维持24h，CF解救) q12h d2
第 R 2、 MTX 4、 6、 Ara-C 8 周 期
VADT
28d/周期 共6-8周期
VCR
ADM Dex T
长春新碱
阿霉素 地塞米松 沙利度胺 地塞米松 沙利度胺 顺铂 阿霉素 环磷酰胺
0.4 mg/m2/d
10 mg/m2/d 40 mg/d 100 mg 40 mg/d 100 mg 10 mg/m2/d 10 mg/m2/d 400 mg/m2/d
刺激剂
这些症状会自限， 一般不留后遗症 。
[1]
外渗
发泡剂
注射部位疼痛、灼烧感、轻微 红斑、瘙痒、肿胀,着时间的 过去, 红斑和疼痛加重, 出现 皮肤褪色、化, 并可发展到脱 屑或起疱; 发生织坏死、焦痂、 溃疡形成。
这些症状出现在外渗 后的几天或几周内， 无法自限 。
[1]
INS建议输注抗肿瘤药物、发泡剂或已知有刺激的药物应使用中心静脉导管输注。
化疗药对静脉的影响——药物pH值
临床化疗时，溶媒多为生理盐水, 5%的葡萄糖和 5%的葡萄糖盐水, 而这三种液体皆偏酸,使得化疗药物的碱性得到一定的中和与缓冲, 造成液体 pH 值减低[1] 。
常用的化疗药物如环磷酰胺、 阿霉素、 氮芥等药的 pH值偏低， pH偏低的液体静脉输入时，可刺激血管内膜，导致静脉炎[1] 。
方案 TA 21d/周期 共3-4周期 ADM TAX 用药 阿霉素 紫杉醇 剂量 40-50 mg/m2 135-150 mg/m2 用法及时间 d1 d3
泰素帝(TAXOTERE)外渗
常见化疗方案对静脉的影响—淋巴瘤
NHL方案 R-CHOP R VCR CTX ADM PDN 用药 利妥昔单抗 长春新碱 环磷酰胺 多柔比星 泼尼松 HD方案 剂量 375 mg/m2 1.4 mg/m2 (最大剂量2mg) 750 mg/m2 50 mg/m2 60 mg 用药 用法及时间 d0 d1 d1 d1 PO d1-5 剂量 用法及时间
参考文献： [1] [3]朱其聪,缪景霞,尤长宣,罗荣城.抗肿瘤药外渗性皮肤损伤的防治进展[J].癌症进展杂志,2007,5(4):346-351.
化疗药对静脉的影响——药物pH值
血浆正常pH值 7.35-7.45 输入碱性大的溶液 , 使 血管内 CO2 积蓄，血管 内压升高，使血管壁通 透性增强，易造成药物 外渗[2] 。
pH值小于4.5的溶液时， 静脉炎发生率高达100%[1]。 pH值为5.9时，50%发生 轻到中度的血管炎[1] 。 pH值为6.5时，即使增 加输液的时间，也没有静 脉炎发生[1] 。
0
1
2
3
4
5
6 7 可耐受[3]
8
9
10
11
12
13
14
参考文献： [1]邢会荣,栾维丽.输液性静脉炎危险因素的研究进展[J].解放军护理杂志,2006,24(12):30-31. [2]孙书香,王大玫.静滴化疗引起静脉炎及渗漏性损伤的防治[J],山西医药杂志,1997,26(5):473-474. [3]刘实,张颖,董少华.输液低pH值引发输液性静脉炎研究进展[J].中国医疗前沿,2009,4(22):13.
细胞毒性药剂量
周 期 特 异 性 药 物
•给药方式：小剂量持续给药则为 最好的给药方式。
！ ！
对于增长缓慢的实体瘤，先应用CCNSA ，杀灭增殖期及部分G0期细胞，驱动G0期细胞进入增殖 周期，再应用CCSA杀之。 对于生长快的肿瘤，先应用CCSA，杀灭处于增殖期的癌细胞，再应用CCNSA杀灭其他各期细胞， 上述方法重复使用。
化疗药物用药时序
治疗时序
前 DDP MMC CTX 后 5-Fu 5-Fu MTX 细胞周期特异性 细胞周期特异性 细胞周期特异性
原理
MTX
VCR VCR PTX ADM CF IFO NVB GEM
5-Fu
MTX CTX DDP PTX 5-Fu DDP 5-Fu DDP
序贯抑制
VCR减少MTX从细胞外流 细胞周期特异性 顺铂可降低紫杉醇清除率 反之增加ADM心脏毒性 药效协同 减少毒性 诱导抑制 增加细胞毒性作用
INS建议pH值低于5或高于9的药液需中心静脉导管输注。
参考文献： [1]孙书香,王大玫.静滴化疗引起静脉炎及渗漏性损伤的防治[J],山西医药杂志,1997,26(5):473-474.
化疗药对静脉的影响——渗透压
•血浆渗透压为240-340mOsm/L，285mOsm/L是等渗标准线
• 低渗溶液 <240 mOsm/L • 如0.45%氯化钠溶液 • 使水分子向细胞内移动，细胞水份过多-细胞破裂、静脉刺激与静脉炎，用于稀 释或调节高渗药物 等渗溶液 240-340mOsm/L • 如0.9%氯化钠溶液、5%GNS溶液 • 与血液等渗而不会造成细胞壁水分子的 移动 高渗溶液 > 340mOsm/L • 如10%葡萄糖、20%甘露醇 • 吸取细胞内水份，血管内膜脱水、内膜 暴露于刺激性溶液而受损--静脉炎、静 脉痉挛、血栓形成。不常用于稀释配臵 药物 渗透压影响血管壁细胞水分子的移动
天津医科大学附属肿瘤医院
化疗患者静脉通路的优化选择
血液科 陈静
天津医科大学附属肿瘤医院
化疗药的分类及作用机理
化疗药的分类
烷化剂 抗代谢药物 抗生素 植物类 其他
抗雌激素药物 孕激素 糖皮质激素 芳香化酶抑制剂
细胞毒性药物
化 疗 药
激素和类激素类
靶向制剂
器官靶向制剂 细胞靶向制剂 分子靶向制剂 生物制剂 中药制剂 杂类
方案 FOLFOX LOHP 用药 奥沙利铂 剂量 100 mg/m2 d1 d1-5（5-Fu滴注前 2h输注，维持2h） d1-5（慢滴维持数 小时-数十小时） 用法及时间
14d/周期 CF 共6周期
四氢叶酸钙 200 mg/m2/d
5-FU 5-氟尿嘧啶 500 mg/m2/d
常见化疗方案对静脉的影响—乳腺癌
烷化剂
氮芥
环磷酰胺 亚硝脲类
抗生素类