药物化学---硝苯地平
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H N O O O O O Cl NH2
二氢吡啶类药物立体结构
X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳
H1 N
2
O O
5
4
3
O O NO2
R HN H
Nifedipine 的X-射线衍射结构
二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系
3，5位取代酯基不同， 为手性中心，酯基大小 对活性影响不大，但不 对称酯基影响作用部位
Nifedipine理化性质
光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化 产物
N H N O O O NO
2
N O 光
2
O
[O]
O O
O O
O O NO
O NO
Nifedipine体内代谢
口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血 药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无 活性
代谢的化学过程
H N O O O O NO - 2H
2
N O O O O NO
2
N O O OH O NO
2
N [O] O O
OH OH O NO
2
N O O O O NO2
Nifedipine临床用途
扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品 无抗心律失常作用。
O
H N O O O NO
2
为活性必需，变 成吡啶环或六氢 吡啶环活性消失 为活性必需，若为乙酰 基或氰基活性降低，若 为硝基则激活钙通道 邻、间位有吸电子基团时活 性较佳，对位取代活性下降
取代基与活性关系 依次为（增加）： H<甲基<环烷基< 苯基或取代苯基
激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物
BayK8644、PN202791和CGP28392等化合 物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力
离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道
······
钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙通道阻滞剂类药物的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③ 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤普尼拉明类:普尼拉明
H N O F O F NO2 F O O O O F H N O
F F PN202791
BayK8644
其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂
源自文库
尼莫地平 （Nimodipine):脑血 管扩张药，用于蛛网 膜下出血症 尼群地平 （Nitrendipine):血 管扩张型抗高血亚药
H N O O O NO2 O O
H N O O O NO2 O
其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂
氨氯地平（Amlodipine）：半衰期30h,用于 高血压或稳定型心绞痛（5mg/日） 左氨氯地平（Levamlodipine）：用其苯磺 酸盐，不良反应较轻（2.5mg/日）
H N H N F NO2 F F O O O O O F O O H N NO2 N O N CGP28392
O O
F F PN202791
BayK8644
光学异构体的作用不同
BayK8644和PN202791 S-体 钙通道的激活剂 R-体 阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类
Nifedipine的合成
对称结构
O O O H N O NO2
Hantzsch反应
O NO2 + 2 O
H N O + NH4OH O CH3OH O O O O NO
2
二氢吡啶类药物的研究方向
更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血 流量
如冠状血管，脑血管
减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用
O 4 O 2 5 O O NO2
Nifedipine的发现
1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH 的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物
2 1H N O 4 O 2 5 O O NO2
硝苯地平Nifedipine(代表药物）
H N O O O O NO2
二氢吡啶 类化合物
化学名
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）吡啶-3，5-二羧酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic 1H acid dimethyl ester 2 N
二氢吡啶类药物立体结构
X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳
H1 N
2
O O
5
4
3
O O NO2
R HN H
Nifedipine 的X-射线衍射结构
二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系
3，5位取代酯基不同， 为手性中心，酯基大小 对活性影响不大，但不 对称酯基影响作用部位
Nifedipine理化性质
光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化 产物
N H N O O O NO
2
N O 光
2
O
[O]
O O
O O
O O NO
O NO
Nifedipine体内代谢
口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血 药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无 活性
代谢的化学过程
H N O O O O NO - 2H
2
N O O O O NO
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N O O OH O NO
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N [O] O O
OH OH O NO
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N O O O O NO2
Nifedipine临床用途
扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压 心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品 无抗心律失常作用。
O
H N O O O NO
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为活性必需，变 成吡啶环或六氢 吡啶环活性消失 为活性必需，若为乙酰 基或氰基活性降低，若 为硝基则激活钙通道 邻、间位有吸电子基团时活 性较佳，对位取代活性下降
取代基与活性关系 依次为（增加）： H<甲基<环烷基< 苯基或取代苯基
激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物
BayK8644、PN202791和CGP28392等化合 物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力
离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道
······
钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙通道阻滞剂类药物的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂 ① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③ 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 ④ 氟桂利嗪类:桂利嗪 ⑤普尼拉明类:普尼拉明
H N O F O F NO2 F O O O O F H N O
F F PN202791
BayK8644
其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂
源自文库
尼莫地平 （Nimodipine):脑血 管扩张药，用于蛛网 膜下出血症 尼群地平 （Nitrendipine):血 管扩张型抗高血亚药
H N O O O NO2 O O
H N O O O NO2 O
其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂
氨氯地平（Amlodipine）：半衰期30h,用于 高血压或稳定型心绞痛（5mg/日） 左氨氯地平（Levamlodipine）：用其苯磺 酸盐，不良反应较轻（2.5mg/日）
H N H N F NO2 F F O O O O O F O O H N NO2 N O N CGP28392
O O
F F PN202791
BayK8644
光学异构体的作用不同
BayK8644和PN202791 S-体 钙通道的激活剂 R-体 阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类
Nifedipine的合成
对称结构
O O O H N O NO2
Hantzsch反应
O NO2 + 2 O
H N O + NH4OH O CH3OH O O O O NO
2
二氢吡啶类药物的研究方向
更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血 流量
如冠状血管，脑血管
减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用
O 4 O 2 5 O O NO2
Nifedipine的发现
1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH 的氢转移作用 1960s 发现钙离子通道的作用机制 1970s 发现二氢吡啶药物
2 1H N O 4 O 2 5 O O NO2
硝苯地平Nifedipine(代表药物）
H N O O O O NO2
二氢吡啶 类化合物
化学名
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）吡啶-3，5-二羧酸二甲酯 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic 1H acid dimethyl ester 2 N