氯化钴诱导神经细胞缺氧损伤的机制及应用
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增 高 Ｊ 。Ｈ Ｉ Ｆ ． １ 仅在 细胞 内受 脯 氨 酸 羟 化 酶 和 天 冬
径共同作用 ， 并有特异性蛋 白的表达 、 免疫炎症反应 及 基 因 的活化 或抑 制 。其 中 主要 包 括 Ｃ ０ ｎ 的作 用 、
缺 氧诱 导 因子 － １ （ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ａ ｔ ｏ ｒ １ ， Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ ） 的 作 用 和反 应 活性氧 （ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ ， Ｒ Ｏ Ｓ ） 的
节过 程 中处 于关 键 地 位 。１ ９ ９ ２年 ， Ｓ ｅ ｍ ｅ ｎ ｚ ａ等 在 缺 氧诱 导 的细 胞核 粗 提 液 中发 现 了 ＨＩ Ｆ 一 １ ，它 主要 由
稳定而成为诱导神经细胞 慢性缺氧损 伤的首选药
物， 本文将从 Ｃ ｏ Ｃ １ 诱 导 神 经 细 胞 缺 氧损 伤 的机 制
、
Ｃ ｏ Ｃ Ｉ ： 在 诱导 神经 细胞 缺氧 损伤 的机 制
Ｃ ｏ Ｃ １ 诱 导 神 经 细胞 缺 氧 的机 制 复 杂 ， 多 条 途
Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ 的水平 迅 速增 高 ， 并 成 为细 胞 接受 缺 氧 刺激 的感 受器 Ｊ 。 ＨＩ Ｆ 一 １ 在 抗缺 氧损 伤 和缺 氧 损 伤过 程 中都 起 了 重 要 的作 用 ， 神 经 细胞 在 应 用 Ｃ ｏ Ｃ １ ：后 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １表 达
到 目前 为 止 已 发 现 ６ ０多 种 基 因 的 调 控 与 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １
有 关 。
素 中的 Ｆ ｅ “， 使类 血红 素 不 能 和氧 结 合 而保 持 脱 氧
状态 ， 从 而模 拟缺 氧 ¨ ； 另一 方 面 ， ｃ ｏ “会 置 换 催 化 基 团上 的 Ｆ ｅ Ｈ， 从 而 阻止 脯 氨酸 羟 化 酶 和天 冬 氨 酸
牛理科学进展 ２ ０ １ ５年 第 ４ ６卷 第 ２期
氯 化 钴 诱 导 神 经 细 胞 缺 氧 损 伤 的 机 制及 应 用 水
邹荣 军 齐 玲 石 婉婷 田 晶 ，
（ 吉林 医药学院 生理教研室 ， 病理教研室 ， 吉林 １ ３ ２ ０ １ ３ ）
摘要
Ｃ ｏ Ｃ １ 是研究神经退行性疾病建立缺氧模型时常用的造模 药物， Ｃ ｏ Ｃ １ 引起缺氧与 Ｃ ｏ 置换
Ｒ ３ ３ １ ； Ｒ ７ ４ ３ 中图分 类号
缺血 性 脑血 管疾 病 因发病 率 高 、 致 残率 高 ， 与心 脏病 、 恶 性肿 瘤一 起 构成 了人 类 的三大 致死 性疾 病 。 缺 血性脑 血 管病 发 生 时 ， 缺 血 会 直 接 引起 神 经 细胞 的缺氧 损伤 ， 引起 神 经细 胞 的凋亡 、 结 构改 变和 功能
ｃ ｏ 作用 于 细胞后 ， 一 方 面 它 可 以 直接 取 代 类 血 红
结合并 降解。在 Ｃ ｏ Ｃ １ 的 作 用 下 Ｆ ｅ 被 置换 ， 使
ＨＩ Ｆ 一 １ 无法 羟基 化 而 在 细 胞 内聚集 。Ｈ Ｉ Ｆ ． １ ｏ 【 堆 积
后 首先 进入 细胞 核 与 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ Ｂ异 物 二 聚化形 成 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ ， Ｈ Ｉ Ｆ 一 １作为 反式 作用 因子 与 核染 色 体 的缺 氧 反 应 元 件结 合 而激 活多 种 目的基 因 的转 录和 翻译 过 程 。
下 发生 羟基 化 ， 继 而可与 细胞 内的肿瘤 抑 制蛋 白
（ Ｖ ｏ ｎ Ｈｉ ｐ ｐ ｅ ｌ — Ｌ ｉ ｎ ｄ ａ ｕ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ｕ ｐ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｒ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， ｐ Ｖ ＨＬ ）
根据 其 Ｆ ｅ 是否与 Ｏ 结 合 而 分 为 氧 合 和 脱 氧 状 态， 缺氧 时它 通过 转 变 为 脱 氧合 状 态 来 感 受 细 胞 缺 氧， 然 后 经信 息传 递 引起 缺 氧 相 关 基 因的 转 录 。 当
减退 ， 这 与 癫痫 、 阿 尔 茨 海 默症 、 帕 金 森 等 多种 疾 病 密 切相 关 。氯化 钴 （ Ｃ ｏ Ｃ １ ： ） 由于使 用方 便 、 理化 性质
生成 的类 血红 素蛋 白失 去携 氧活性 Ｊ 。因此 ， Ｃ Ｏ Ｃ １ ２
能够抑制类血红素蛋白合成和影响其功能而发挥诱 导缺 氧 的作用 。 （ 二） Ｈ Ｉ Ｆ的作 用 Ｈ Ｉ Ｆ ． １在 细胞 缺 氧损 伤 的调
羟化 酶 的活性 ， 抑 制 ＨＩ Ｆ － １ 的降解 ， ＨＩ Ｆ 一 １ ０ 【 聚集 后 引起 缺 氧损 伤作 用 Ｊ 。 此外 ， ｃ ｏ 也 可 以作 为 亚 铁 螯合 酶 的底 物 ， 亚 铁 螯 合 酶 是将 铁 合成 亚 铁 血 红 素 的重 要 的参 与酶 ， ｃ ０ 作 为 底 物参 与合 成 后 可 使 新
蓄积 反应 三方 面 ， 下 面将从 此三 方 面展 开论述 。 （ 一） Ｃ ｏ ｎ 的作 用 包 括 神 经 细 胞 在 内 的 大 多
数细 胞 的氧感 受 器都 是胞 内 的一 种 类 血 红 素蛋 白 ，
氨 酸羟 化酶 二 者 的调 节 ， 在 Ｏ 和 Ｆ ｅ 存 在 的条 件
及 其应 用 方 向和特 点作 一综 述 。
一
Байду номын сангаас
异二聚体 的形式存在 ， 由 和 Ｂ两个亚单位组成。 其 中 ＨＩ Ｆ 一 １ Ｂ在 细 胞 内表 达 水 平 相 对 恒 定 ， 在 常 氧 下， Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ ０ 【 半 衰期 小 于 ５分 钟且 一 直处 于 合成 和分
解 的状态 ， 在 胞 浆 中几 乎 检 测 不 到 ， 而 缺 氧 细 胞 内
细胞 内 的氧 感 受器 类血 红素 蛋 白及 一些催 化酶 中的 Ｆ ｅ 、 Ｈ Ｉ Ｆ表达 增 多 、 Ｒ Ｏ Ｓ蓄 积等都 密切 相 关。 本 文就 Ｃ ｏ Ｃ １ 诱 导 神经 细胞缺 氧 的可 能机 制及 应用 作 一综述 。 关键 词 Ｃ ｏ Ｃ １ ２ ； 神 经细胞 ； 缺 氧模 型 ； 机制 ； 应用
径共同作用 ， 并有特异性蛋 白的表达 、 免疫炎症反应 及 基 因 的活化 或抑 制 。其 中 主要 包 括 Ｃ ０ ｎ 的作 用 、
缺 氧诱 导 因子 － １ （ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ａ ｔ ｏ ｒ １ ， Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ ） 的 作 用 和反 应 活性氧 （ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ ， Ｒ Ｏ Ｓ ） 的
节过 程 中处 于关 键 地 位 。１ ９ ９ ２年 ， Ｓ ｅ ｍ ｅ ｎ ｚ ａ等 在 缺 氧诱 导 的细 胞核 粗 提 液 中发 现 了 ＨＩ Ｆ 一 １ ，它 主要 由
稳定而成为诱导神经细胞 慢性缺氧损 伤的首选药
物， 本文将从 Ｃ ｏ Ｃ １ 诱 导 神 经 细 胞 缺 氧损 伤 的机 制
、
Ｃ ｏ Ｃ Ｉ ： 在 诱导 神经 细胞 缺氧 损伤 的机 制
Ｃ ｏ Ｃ １ 诱 导 神 经 细胞 缺 氧 的机 制 复 杂 ， 多 条 途
Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ 的水平 迅 速增 高 ， 并 成 为细 胞 接受 缺 氧 刺激 的感 受器 Ｊ 。 ＨＩ Ｆ 一 １ 在 抗缺 氧损 伤 和缺 氧 损 伤过 程 中都 起 了 重 要 的作 用 ， 神 经 细胞 在 应 用 Ｃ ｏ Ｃ １ ：后 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １表 达
到 目前 为 止 已 发 现 ６ ０多 种 基 因 的 调 控 与 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １
有 关 。
素 中的 Ｆ ｅ “， 使类 血红 素 不 能 和氧 结 合 而保 持 脱 氧
状态 ， 从 而模 拟缺 氧 ¨ ； 另一 方 面 ， ｃ ｏ “会 置 换 催 化 基 团上 的 Ｆ ｅ Ｈ， 从 而 阻止 脯 氨酸 羟 化 酶 和天 冬 氨 酸
牛理科学进展 ２ ０ １ ５年 第 ４ ６卷 第 ２期
氯 化 钴 诱 导 神 经 细 胞 缺 氧 损 伤 的 机 制及 应 用 水
邹荣 军 齐 玲 石 婉婷 田 晶 ，
（ 吉林 医药学院 生理教研室 ， 病理教研室 ， 吉林 １ ３ ２ ０ １ ３ ）
摘要
Ｃ ｏ Ｃ １ 是研究神经退行性疾病建立缺氧模型时常用的造模 药物， Ｃ ｏ Ｃ １ 引起缺氧与 Ｃ ｏ 置换
Ｒ ３ ３ １ ； Ｒ ７ ４ ３ 中图分 类号
缺血 性 脑血 管疾 病 因发病 率 高 、 致 残率 高 ， 与心 脏病 、 恶 性肿 瘤一 起 构成 了人 类 的三大 致死 性疾 病 。 缺 血性脑 血 管病 发 生 时 ， 缺 血 会 直 接 引起 神 经 细胞 的缺氧 损伤 ， 引起 神 经细 胞 的凋亡 、 结 构改 变和 功能
ｃ ｏ 作用 于 细胞后 ， 一 方 面 它 可 以 直接 取 代 类 血 红
结合并 降解。在 Ｃ ｏ Ｃ １ 的 作 用 下 Ｆ ｅ 被 置换 ， 使
ＨＩ Ｆ 一 １ 无法 羟基 化 而 在 细 胞 内聚集 。Ｈ Ｉ Ｆ ． １ ｏ 【 堆 积
后 首先 进入 细胞 核 与 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ Ｂ异 物 二 聚化形 成 Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ ， Ｈ Ｉ Ｆ 一 １作为 反式 作用 因子 与 核染 色 体 的缺 氧 反 应 元 件结 合 而激 活多 种 目的基 因 的转 录和 翻译 过 程 。
下 发生 羟基 化 ， 继 而可与 细胞 内的肿瘤 抑 制蛋 白
（ Ｖ ｏ ｎ Ｈｉ ｐ ｐ ｅ ｌ — Ｌ ｉ ｎ ｄ ａ ｕ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ｕ ｐ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｒ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， ｐ Ｖ ＨＬ ）
根据 其 Ｆ ｅ 是否与 Ｏ 结 合 而 分 为 氧 合 和 脱 氧 状 态， 缺氧 时它 通过 转 变 为 脱 氧合 状 态 来 感 受 细 胞 缺 氧， 然 后 经信 息传 递 引起 缺 氧 相 关 基 因的 转 录 。 当
减退 ， 这 与 癫痫 、 阿 尔 茨 海 默症 、 帕 金 森 等 多种 疾 病 密 切相 关 。氯化 钴 （ Ｃ ｏ Ｃ １ ： ） 由于使 用方 便 、 理化 性质
生成 的类 血红 素蛋 白失 去携 氧活性 Ｊ 。因此 ， Ｃ Ｏ Ｃ １ ２
能够抑制类血红素蛋白合成和影响其功能而发挥诱 导缺 氧 的作用 。 （ 二） Ｈ Ｉ Ｆ的作 用 Ｈ Ｉ Ｆ ． １在 细胞 缺 氧损 伤 的调
羟化 酶 的活性 ， 抑 制 ＨＩ Ｆ － １ 的降解 ， ＨＩ Ｆ 一 １ ０ 【 聚集 后 引起 缺 氧损 伤作 用 Ｊ 。 此外 ， ｃ ｏ 也 可 以作 为 亚 铁 螯合 酶 的底 物 ， 亚 铁 螯 合 酶 是将 铁 合成 亚 铁 血 红 素 的重 要 的参 与酶 ， ｃ ０ 作 为 底 物参 与合 成 后 可 使 新
蓄积 反应 三方 面 ， 下 面将从 此三 方 面展 开论述 。 （ 一） Ｃ ｏ ｎ 的作 用 包 括 神 经 细 胞 在 内 的 大 多
数细 胞 的氧感 受 器都 是胞 内 的一 种 类 血 红 素蛋 白 ，
氨 酸羟 化酶 二 者 的调 节 ， 在 Ｏ 和 Ｆ ｅ 存 在 的条 件
及 其应 用 方 向和特 点作 一综 述 。
一
Байду номын сангаас
异二聚体 的形式存在 ， 由 和 Ｂ两个亚单位组成。 其 中 ＨＩ Ｆ 一 １ Ｂ在 细 胞 内表 达 水 平 相 对 恒 定 ， 在 常 氧 下， Ｈ Ｉ Ｆ 一 １ ０ 【 半 衰期 小 于 ５分 钟且 一 直处 于 合成 和分
解 的状态 ， 在 胞 浆 中几 乎 检 测 不 到 ， 而 缺 氧 细 胞 内
细胞 内 的氧 感 受器 类血 红素 蛋 白及 一些催 化酶 中的 Ｆ ｅ 、 Ｈ Ｉ Ｆ表达 增 多 、 Ｒ Ｏ Ｓ蓄 积等都 密切 相 关。 本 文就 Ｃ ｏ Ｃ １ 诱 导 神经 细胞缺 氧 的可 能机 制及 应用 作 一综述 。 关键 词 Ｃ ｏ Ｃ １ ２ ； 神 经细胞 ； 缺 氧模 型 ； 机制 ； 应用