肝脏损伤机制PPT课件
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3
化学物代谢活化与解毒
肝是外源化学物最主要的代谢器官 举例： 对乙酰氨基酚 四氯化碳
4
对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件
对乙酰氨基酚
激活剂 [如维生素A，内毒素]
肝细胞
CYP2E1 CYP3A
NAPA1形成 GSH耗竭
信号（？？）
枯否细胞
“预激”肝细 胞
细胞死亡
细胞因子
活性枯否细胞
5
影响CCl4肝损伤程度的因素
保护作用因素包括
CYP450活性低的幼小动物 CYP450抑制剂处理 用小剂量同一毒物预处理降低肝CYP450水平
增加毒性的因素包括
缺氧 糖尿病 膳食维生素E缺乏 其他化学物预处理（如乙醇、丙酮）
6
代谢活化与解毒过程的影响因素
肝损伤
遗传因素:
① 毒物
枯否细胞
内皮细胞
Ito细胞
③
④
②
11
炎症和免疫反应
反复暴露毒物产生药物蛋白质加合物，并导致免疫介导型肝损伤
药物
早期接触
P450
药物-蛋白质 加合物
（
）
生物活化和加合物形成
药物
后期接触
P450
药物-蛋白质 加合物
（
）
药物-蛋白质加合物 作为免疫原
细胞损伤和加合物释放
免疫系统
抗体与质膜蛋白质加合物结 合引发抗体介导型细胞毒性
代谢酶的基因 多态性
代谢活化 解毒过程
7
后天因素:
如药物或化学物 的I相酶诱导效 应和/或抗氧化 剂耗竭效应
破坏细胞骨架
微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件
微囊藻素
胆盐
有机阴离子 微管蛋白
激酶
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
磷酸酶
大剂量
微管 蛋白 微囊藻素
肝细胞 变形
磷酸化 细胞骨架 微管蛋白
磷酸化微管蛋白
小剂量
微管动蛋白微囊藻素
12
抗体 形成
2019/11/23
14
.
肝脏损伤机制
讲解： 幻灯片制作：吴少伟
肝脏损伤机制
1
肝对化学物的摄取和浓缩
2
化学物代谢活化与解毒
3
破坏细胞骨架
4
线粒体损伤
5
胆汁淤积
6
肝血窦细胞活化
7
炎症和免疫反应
2
肝对化学物的摄取和浓缩
首过性效应 亲脂化学物易于扩散进入肝细胞 肝脏主动摄取和贮存的生理过程可使毒物
在肝脏蓄积 肝脏对毒物的易感性较高
分泌和 输出减少
磷酸化微管蛋白
8
胆汁淤积
六种致胆汁淤积的潜在机制
摄取障碍
胆小管伸缩性下降
转胞吞作用减低
细胞连接泄漏
分泌障碍
活性物质富集
9
线粒体损伤
代谢失衡和/或氧化应激反应
乙醇（酒精）
加合 反应
活性氧
细胞色素 氧化酶
线粒体乙 醇脱氢酶
乙醛(大量蓄积)
NAD
解毒反应
线粒体
10
肝血窦细胞活化
毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应
化学物代谢活化与解毒
肝是外源化学物最主要的代谢器官 举例： 对乙酰氨基酚 四氯化碳
4
对乙酰氨基酚代谢活化和肝毒性发生过程中的关键事件
对乙酰氨基酚
激活剂 [如维生素A，内毒素]
肝细胞
CYP2E1 CYP3A
NAPA1形成 GSH耗竭
信号（？？）
枯否细胞
“预激”肝细 胞
细胞死亡
细胞因子
活性枯否细胞
5
影响CCl4肝损伤程度的因素
保护作用因素包括
CYP450活性低的幼小动物 CYP450抑制剂处理 用小剂量同一毒物预处理降低肝CYP450水平
增加毒性的因素包括
缺氧 糖尿病 膳食维生素E缺乏 其他化学物预处理（如乙醇、丙酮）
6
代谢活化与解毒过程的影响因素
肝损伤
遗传因素:
① 毒物
枯否细胞
内皮细胞
Ito细胞
③
④
②
11
炎症和免疫反应
反复暴露毒物产生药物蛋白质加合物，并导致免疫介导型肝损伤
药物
早期接触
P450
药物-蛋白质 加合物
（
）
生物活化和加合物形成
药物
后期接触
P450
药物-蛋白质 加合物
（
）
药物-蛋白质加合物 作为免疫原
细胞损伤和加合物释放
免疫系统
抗体与质膜蛋白质加合物结 合引发抗体介导型细胞毒性
代谢酶的基因 多态性
代谢活化 解毒过程
7
后天因素:
如药物或化学物 的I相酶诱导效 应和/或抗氧化 剂耗竭效应
破坏细胞骨架
微囊藻素损害肝细胞结构和功能完整性的作用机制和事件
微囊藻素
胆盐
有机阴离子 微管蛋白
激酶
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
磷酸酶
大剂量
微管 蛋白 微囊藻素
肝细胞 变形
磷酸化 细胞骨架 微管蛋白
磷酸化微管蛋白
小剂量
微管动蛋白微囊藻素
12
抗体 形成
2019/11/23
14
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肝脏损伤机制
讲解： 幻灯片制作：吴少伟
肝脏损伤机制
1
肝对化学物的摄取和浓缩
2
化学物代谢活化与解毒
3
破坏细胞骨架
4
线粒体损伤
5
胆汁淤积
6
肝血窦细胞活化
7
炎症和免疫反应
2
肝对化学物的摄取和浓缩
首过性效应 亲脂化学物易于扩散进入肝细胞 肝脏主动摄取和贮存的生理过程可使毒物
在肝脏蓄积 肝脏对毒物的易感性较高
分泌和 输出减少
磷酸化微管蛋白
8
胆汁淤积
六种致胆汁淤积的潜在机制
摄取障碍
胆小管伸缩性下降
转胞吞作用减低
细胞连接泄漏
分泌障碍
活性物质富集
9
线粒体损伤
代谢失衡和/或氧化应激反应
乙醇（酒精）
加合 反应
活性氧
细胞色素 氧化酶
线粒体乙 醇脱氢酶
乙醛(大量蓄积)
NAD
解毒反应
线粒体
10
肝血窦细胞活化
毒物诱发的肝细胞与血窦细胞之间的相互作用及其复杂的级联反应