抗生素发酵生产工艺学

最低杀菌浓度的确定即依次将未见细菌生长的各管培养物各 吸取0.1mL涂布于合适的琼脂培养基平板上，在规定的温度下培 养18～24h，平板上的菌落数小于5个的最小稀释度的药物浓度
即为最低杀菌浓度。
（3）抗菌谱：某种抗生素所能抑制或杀灭病原体的范围，称
之为该种抗生素的抗菌谱。
25
1.7 医疗用抗生素应具备的条件
（2）糖类衍生物抗生素：
21
1.5 抗生素的剂量表示法及抗菌谱
1.5.1 抗生素的剂量表示 法
抗生素应用时剂量小，
因此除重量外，常用特定
的效价单位表示
22
（2）重量单位：以 抗生素的有效成分 （生理活性成分）的 重量作为抗生素的基 准单位。（大多数使 23
1.6 抗生素的体外抗菌作用
判断药物有无抗菌作用及其抗菌作用的强弱，有体外和体内 两种试验方法。一般先进行体外抗菌试验，若发现药物有抗菌作
家）
（1）广谱抗生素：如氨 卞青霉素既抑制G+，又
抑制G15
1.4.3 根据抗生素的化学 结构分类（化学家）
目前已确定结构的抗生 素习惯如下分类：
（1）β-内酰胺类抗生素：16
H
RN
S CH3
H
CH3
N O
COO-
H
-lБайду номын сангаасctam ring β-内酰胺 环
natural penicillin R =
的武器。 3
1.2 抗生素的定义和命名 （1）抗生素的定义
早期：一般认为来源于 微生物，且主要作用于细
菌感染。故认为抗生素 (antibiotics)是微生物在代4
现在：
来源：随着抗生素研 究和生产的发展，新的抗 生素的来源正在扩大。可 以是微生物、植物（如蒜 素、常山碱、黄连素、长 5
定义：
▪ Gas chromatography
(GC)
振
▪ High performance liquid 29
chromatography
(HPLC)
3. 抗生素生产菌改良
人工诱变法： 紫外线、X-线、r-线
照射 亚硝基胍、亚硝酸、
秋水仙素、氮芥等 诱变剂处理
30
基因工程 Recombina
netic Engineeringnt DNA 克隆 Technolo gy
虽然抗生素已被广泛使 用，但是由于抗生素的多 样性，关于抗生素的定义 在专家中一直存在着分歧。6
掌握狭义的抗生素这个 概念，需要把握以下几点：
A、低分子量 分子量一般不超过几千。
7
B、天然代谢产物
只有微生物的天然代谢 产物才能称为抗生素，通 过化学修饰的只能称为半 合成抗生素，根据天然抗
8
D、低浓度
用，可再进行体内抗菌试验。
体外抗菌试验主要用于筛选抗菌药物或测定细菌对药物的敏 感性，所以也称为药敏试验，常用最低抑菌浓度（MIC）表示，
是指药物完全抑制某种微生物的最低浓度。
（1）抑菌、杀菌作用
抑菌作用：抗生素存在时细菌的繁殖受到抑制，去除抗生素 后，对细菌的抑制作用消失。
杀菌作用：对细菌的不可逆损害，导致死亡。 24
最小抑菌浓度（MIC）：培养24h以最低浓度无菌体生长者。 用来表示抗生素的抗菌活性作用，单位是µg/mL。
最小杀菌浓度（ MBC）：次代继续孵化24h以最低浓度无菌 生长者。即当药物浓度在稍高于MIC值浓度下的抑菌作用是不可 逆的，称为杀菌作用。最低抑菌浓度与最低杀菌浓度可以相同，
也可以有所不同。
有不同的分类体系。 12
1.4 抗生素的分类
1.4.1 根据抗生素的生物 来源分类 (生物学家)
（1）放线菌产生的抗生 素：如链霉素、四环类 （如四环素）、大环内酯 13
（3）细菌产生的抗生素： 如多粘杆菌、枯草杆菌、 芽孢杆菌等。如多粘菌
素。
14
1.4.2 根据抗生素的作用 对象分类（医生、病理学
（1）抗生素在低 浓度下对多种病原菌有
效—高效
（2）难以使病原菌 26
2．生产前期研究
• 产生菌的筛选； • 抗菌性试验； • 提取、精制、鉴定； • 毒性试验； • 药理和临床试验。
27
agar plate 琼脂培养基
lawn of test bacteria 测试菌苔
filter papers soaked with test compounds
CH2-CO-
17
β-内酰胺 环
18
两性霉素
Antibiotics are so
19
1.4.4 根据抗生素的作用 机制分类
此种分类的优点：便 于进行理论研究，有助于 了解抗生素影响病原体新
20
1.4.5 根据抗生素的合成途径分类
（1）氨基酸、肽类衍生 物抗生素：如青霉素类、 头孢菌素等寡肽抗生素。
含药物滤纸
zones of inhibition (no growth) 抑菌圈
Agar diffusion assay
28
分析仪器 Analytical instruments
现代分析 Modern
仪器： analytical instruments:
• 核磁共 ▪ Nuclear magnetic resonance (NMR) ▪ Capillary electrophoresis (CE)
第17讲
抗生素发酵生产技术
Antibiotics Fermentation Production
1
主要内容
1. 概述; 2. 生产前期研究; 3. 生产菌改良; 4. 生产工艺过程; 5. 发酵条件的控制; 6. 提取和精制.
2
1. 概 述 1.1 抗生素的生物起源
生存竞争说：共生与拮 抗，抗生素是拮抗菌分泌 的用来与别的微生物战斗
因为在高浓度下，即使 是正常的细胞组分，如甘 氨酸自和从亮A.氨Fl酸em，i也ng会于对19细29 菌年的发生现长第产一生种抑广制泛作用用于。医
9
1.3 抗生素的发展简史
• 历史 • 1929年，英国弗莱明发现青霉素 • 二战期间，大规模发酵生产 • 世界上最早用于临床的抗菌素
10
治疗和发展 我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）；
1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄）
目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药的 剂型方面与国外相比差距很大。
11
1.4 抗生素的分类
抗生素的分类主要是 便于研究，不同学科和 科研人员因出发点不同
（DNA 31
Strain Improvement Scale-up