胰岛素的历史

原研胰岛素的使用剂量更低
P=0.01 0.5 0.45 非原研胰岛素 原研胰岛素
16
14 12 10 8 6 4 2
4
0
HbA1c(%)
FBG(mmol/L)
0
一项多国、多中心评估报告（JADE）旨在调查非原研胰岛素与原研胰岛素的疗效和安全性从亚洲11个地区， 281个中心于2007-2014年纳入了81,953例糖尿病患者
原研进口 信赖之选
Hale Waihona Puke 从生产到处方，礼来一直全程监控，保证药物品质，确保医生和患者得优质、可靠、安全及有效的产品
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流程严格 质量第一
1. 来料
• •
2. 配料
为每一生产批称量所需的原辅料 在用于制剂生产前，将称量好的 原辅料储存于特定区域
3. 准备设备和内包材
• •
4. 过滤
通过0.22μ m降生物负载过滤器进 行在线过滤（仅对溶液产品） 在使用除菌过滤器前、后对其进 行完整性测试 • •
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可以减少动物源性的胰岛素过敏反应
® 优泌林 的上市：
氨基酸序列与人体自身分泌的胰岛素完全一致， 同时具有完好的三维空间结构
1. /AboutFDA/WhatWeDo/History/ProductRegulation/SelectionsFromFDLIUpdateSeriesonFDAHistory/ucm081964.htm
9. 控制/储存/释放/运输
在RABS隔离器下进行无菌灌装生产
组装空卡式瓶】胶塞、和玻璃珠 （玻璃珠只用于混合剂或混悬液产品） 将无菌药液灌入组装好的空卡式瓶 将灌装好的笔芯封盖并压紧 对产品生产进行中控，如笔芯尺寸、 功能、混悬液均匀性及环境监测 • • 通过笔芯自动检测系统对灌装好的笔芯 进行100%检测 经100%检测后，取样送质量控制检验 • • 将灌装好的笔芯进行铝塑包装或托盘包装 或者，在胰岛素注射笔封装工厂将笔芯封 装入注射笔后再进行包装 • • • 产品储存在溶度可控的冷藏仓库 质量人员依据整个生产文件和检验分析结 果、进行批释放 将产品封于温度可控的包装箱内进行运输
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生物药品的监管评估标准正逐步完善
世界卫生组织生物标准化专家委员会(ECBS) 所颁布的政策建议 是作为各国制定生物药品监管法规的基础
• • • 强调支持生物产品上市许可的证据必须非常充分和与时俱进以保证产品的质量、疗效和安全性1 监管机构在定期审查和更新国家法规框架中扮演至关重要的角色，以便能满足快速发展的生物治疗制造技术1 2015年2月国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心（CDE）颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则》规定 生物类似药候选药物原则上须与参照药在药学、非临床、临床特征上均可比2
1. /AboutFDA/WhatWeDo/History/ProductRegulation/SelectionsFromFDLIUpdateSeriesonFDAHistory/ucm081964.htm
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1997年 优泌林®进入中国
1. 2015 ADA 1023-P
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原研胰岛素与非原研胰岛素的安全性有差异
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预混人胰岛素：全面降糖 疗效显著
糖化血红蛋白(%)
0.0 -1.0 -2.0
空腹血糖(mmol/L)
2小时餐后血糖(mmol/L)
（N=409） （观察时间：4个月）
自基数下降数值
-3.0
-2.57 -3.27
-4.0
-5.0 -6.0
-6.2 -7.0
1. Gu Y, et al. Diabetes Technol Ther 2012; 14(3):244-250.
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® 优泌林 同时也得到国际主流媒体的高度认可
•
FDA批准重组人胰岛素上市的事迹被《时代杂志》列为 20世纪医学界的100里程碑事件之一，该事件也是FDA 唯一入选的成就
•
这项成就源自于礼来工程师及科学家之间的紧密合作， 为实际应用重组DNA技术来生产人胰岛素和许多后来的 r-DNA产品建立了基础，同时也造福了糖尿病患者
1. /article/118361-overview#aw2aab6b2b7 2. Melvin Berger. Famous Men of Modern Biology. New York: Thomas Y. Crowell Company, 1968. 56-73. Print 3. Janice Yuwiler. Insulin. Detroit: Lucent Books, 2005. Print. Great Medical Discoveries.
每年服务全球千百万患者的优泌林®终于在1997年进入中国
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至今优泌林®笔芯全系列已进入国家基本药物目录
• •
基本药物是适应基本医疗卫生需求，剂型适宜，价格合理， 能够保障供应，公众可公平获得的药品 国家基本药物目录是各级医疗卫生机构配备使用药品的依据
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1982年5月14日，礼来向美国FDA提交了生物合成人胰岛素NDA18-790的申请； 作为第一个基因工程药物，礼来科学家和FDA非常谨慎地对待人胰岛素； 为了确保胰岛素的疗效和安全性，双方一起合作采取了许多措施，包括确保所使用的
大肠杆菌经改造后对人体的绝对安全、改善生产流水线、品质监督、纯度提炼、防范于未然的生产中断措施、临床研究等
（N=409） （观察时间：4个月）
10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0
39.8%
多种口服药联用 人胰岛素70/30
1. Gu Y, et al. Diabetes Technol Ther 2012; 14(3):244-250.
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优泌林®的质量和工艺如何？
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1. 李乃适. 中华糖尿病杂志 2012; 4(1):56-57.
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1973年 重组DNA技术横空出世
1973年，两位年轻的 生物学家，斯坦福大学 的Stanley Cohen和 加州大学旧金山分校的 Herbert Boyer合作发
表了一篇学术论文。
两位科学家的天作之合 也宣告了重组DNA技 术的诞生和基因工程
5. 制剂
按经验验证的工艺流程将原辅料 溶解和温和 对产品生产进行中控（pH值，搅拌 速度，重量，浓度，生物负载等）
接收物料，取样检验并经 批准后才能用于生产
对设备、产品接触部件及内包材 进行准备、清洗和灭菌消毒
6. 无菌灌装（RABS）
•
• • • •
7. 笔芯检测
8. 胰岛素注射笔封装和/或包装
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1921年 胰岛素诞生
加拿大医生Frederick Banting和他的助手Charles Best
1923年Banting获诺贝尔奖，至2011年9月，他是最年轻的诺贝尔医学奖得主，当时他32岁
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1923年7月胰岛素进入中国
中国（北京协和医院）首次使用胰岛素（礼来）治疗糖尿病的个案
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胰岛素问世之前 糖尿病意味着死亡
• 胰岛素问世之前，糖尿病导致 的酮症酸中毒死亡率为100%1 • 糖尿病患儿通常在确诊 一年内死亡2
•
而5%成年患者2年内死亡，
<20%生存超过10年2
•
未治疗的糖尿病患者将面临 失明、截肢、肾衰、脑卒、 心脏病和死亡3
0.65
(0.52)
基线
1. Andayani et al. Journal of Diabetes and Endocrinology Vol. 1(2), pp. 13-18, April 2010
6个月
变化
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预混人胰岛素：治疗费用更低
14.0 12.0
每日药物治疗费用（元）
1. Goeddel DV et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1979; 76(1):106-10.
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1978年 礼来宣布上市人胰岛素的计划
第2天（1978年8月25日）礼来与Robert Swanson达成协议，于9月6日宣布上市人胰岛素的计划并展开了许多大型临床研究研究，其中包括免疫原性研 究： 一共从3,400例患者取得了18,500 个血清样品进行了测试，其中1270例患者使用优泌林®的期限超过1年，800例至少使用2年 研究结果发现不存在宿主细胞蛋白抗体
因此，所有这些研究清楚地表明，优泌林®是一个非常纯和均匀的天然人胰岛素分子，并且在临床上是安全和有效的
1. Chance RE, Frank BH. Diabetes Care 1993; 16(Suppl 3):133-142.
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1982年5月 人胰岛素的上市申请交到美国FDA手中
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预混胰岛素：不增加低血糖发生率
低血糖事件/人/年
N 三种口服药 预混胰岛素 49 66
总体
0.57 0.72
轻度低血糖
0.04 0.03
仅有症状
0.49 0.67
严重低血糖
0.04 0.03
三种口服药联用
预混胰岛素
8.08
8.85
8.73
8.33
（观察时间：6月）
HbA1c (%)
原研胰岛素的疗效优于非原研胰岛素
原研胰岛素有更好的疗效
12 P<0.001 P<0.001 20 10.1 9.4 8 9 9.6 患者比率（%） 18 17.2 0.5 13.6 0.4 0.3 0.2 0.1 HbA1c＜7% 0 胰岛素使用量(U/kg)
原研胰岛素使更多患者血糖达标
P<0.001 0.6
1. WHO. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products, Annex 2, Technical Report Series No. 997, 2009 2. CFDA. 生物类似物研发与评价技术指导原则 2015.
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时代的到来
1. Cohen S et al. Proc Nat Acad Sci USA 1973; 70(11):3240-3244.c
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1978年 世界上第一个基因工程药物诞生
1978年8月24日，David Goeddel等人利用大肠杆菌表达的A-和B-链与化学制备的基因及A+B链结合程序合成了 第一个基因重组人胰岛素(~20ng)，使重组技术生产胰岛素出现了突破
1982年10月28日，FDA发布了批准书， 优泌林®正式上市 “这份批文是除了结婚证书外， 我所签过最重要的文件，当初我没意识到 这份批文的历史意义以及它对糖尿病和日 后的基因工程药物所带来的影响” -FDA新陈代谢及内分泌药物科科长 Dr. Soloman Sobel回忆道
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优泌林®的上市所带来的效应是什么？
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胰岛素的制作不再依赖于动物腺体并可以大量生产
® 优泌林 的上市：
在优泌林®上市前 人们只能依赖动物腺体（猪或牛）：8000磅（约3600公斤）的动物胰腺体只能制作出1磅（约0.45公斤）的胰岛素
1. /media/press-releases/4160/1978-09-06/first-successful-laboratory-production-o
1. /AboutFDA/WhatWeDo/History/ProductRegulation/SelectionsFromFDLIUpdateSeriesonFDAHistory/ucm081964.htm
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1982年10月 优泌林®上市 并开启糖尿病治疗领域和基因工程药物的新时代