血液透析患者皮肤病变及处理策略

尿毒症瘙痒的临床后果
反复搔抓导致皮肤病变：结节性痒疹，苔藓样病变、继发感染
尿毒症瘙痒的临床评分
视觉模拟评分（VAS）
方法是使用长约 10cm的游动标尺，一面标有10个刻 度，两端分别为“0”分端和“10”分端，分别代表无 瘙痒和难以忍受的瘙痒，将有刻度的一面背向患者 ，患者根据自身瘙痒的程度，滑动标尺，医生根据 标尺所在位置予以评分。
尿毒症瘙痒的发病机制
免疫炎症假说 尿毒症瘙痒患者血清中的C反应蛋白、IL-6、辅助T淋 巴细胞等炎症指标较无瘙痒者增加，提示存在炎症状 态。有研究应用沙利度胺和他克莫司等免疫抑制剂治 疗，可以明显减轻患者的瘙痒症状。
血中阿片样物质增加 阿片样物质是一类中枢神经系统的神经递质，与皮肤瘙
痒的感觉传导密切相关。 周围神经病变
钙化防御发病机理
可能机理： ➢ 危险因素的存在：高血钙、高血磷和钙磷乘积升高
高pth血症等
➢ 钙化促发因素与于钙化抑制因素失衡
促发因素：骨形成蛋白2（BMP2）、骨形成蛋白4 （BMP4）、血管内皮生长因子A(VEGF-A)
抑 制 因 素 ： 依 赖 维 生 素 K 羧 化 的 基 质 GLA 蛋 白 （MGP）
➢ 临床处理包括基础治疗、局部治疗、药物 治疗等综合治疗措施。
➢ 加巴喷丁是目前治疗尿毒症瘙痒症明确有 效的药物之一。
钙化防御
calciphylaxis
概述
钙化防御(calciphylaxis又称钙性尿毒症性小动脉 病(calcific uremic arteriolopathy, CUA)：
➢ 以皮下脂肪层和真皮层小血管钙化阻塞为特征的 一种少见、但致死性的血管钙化性疾病；可以导 致剧烈疼痛及缺血性皮肤坏死。
血液透析患者的皮肤病变及 处理策略
长沙市中心医院血液净化中心 刘峻
2018年5月30日 湖南·长沙
主要内容
1. 皮肤的结构与功能 2. 尿毒症患者常见的皮肤病变 3. 尿毒症瘙痒症 4. 钙化防御
背景
维持性血液透析患者大多存在不同程度的 皮肤问题，发生率接近100%，主要表现为 皮肤瘙痒、皮肤坏死和感染、皮肤硬化及 色素沉着。可以影响患者的生活质量，导 致患者焦虑、抑郁和睡眠障碍，是患者主 观舒适度降低的重要原因。不仅严重影响 患者生活质量，而且会直接导致死亡率增 加。
尿毒症瘙痒的临床处理
局部治疗：
忌用碱性肥皂，可采用婴儿沐浴露，避免皮肤刺激
皮肤润滑剂（不含香水及其他 添加剂）可以提高角质
层的水合作用
月见草油 （富含 γ- 亚麻酸等必需脂肪酸）、鱼油、橄
榄油、红 花油
外用0.025%辣椒素软膏。辣椒辣素通过消耗C型感觉神
经末梢的P物质蓄积来缓解瘙痒。
N Engl J Med. 2018 May 3;378(18):1704-1714
钙化防御的危险因素
➢ 终末期肾病 ➢ 女性 ➢ 肥胖 ➢ 糖尿病 ➢ 高钙血症 ➢ 高磷血症 ➢ 高PTH血症 ➢ 无动力性骨病 ➢ 碱性磷酸酶升高 ➢ 维生素k缺乏 ➢ 肝胆疾病 ➢ 血栓形成倾向
➢自身免疫疾病 ➢低蛋白血症 ➢ 转移癌 ➢ 基因多态性 ➢ 铝暴露 ➢ 皮肤创伤 ➢ 反复低血压 ➢ 体重快速减轻 ➢ 暴露于紫外线 ➢ POEMS综合征 ➢药物（华法林、钙剂 、维生素D、铁等）
➢ 尿毒症患者钙化防御的年发病率： 德国：4/10000 日本：1/10000 美国：35/10000
➢ 好发于50-70岁患者，女＞男，60-70%为女 性患者。
➢ 近年来发病率有所增加，可能原因为不规范 应用含钙磷结合剂或活性维生素D，也可是医 务人员对该疾病的认知度提高。
Sagar U. Nigwekar et al .Calciphylaxis.
氯雷他定等，疗效并不理想。
药物治疗
5-HT3受体拮抗剂：研究表明托烷司琼、昂来自百度文库
丹司琼疗效并不满意，但格拉司琼可以减轻尿 毒症瘙痒症状。
白三烯受体拮抗剂：孟鲁司特 镇静催眠药（如氯硝西泮、阿普唑仑） 口服活性炭 沙利度胺
小结
➢ 尿毒症瘙痒症，在维持性血液透析患者中发 病率高，影响患者的主观舒适度、导致患者 焦虑、抑郁等情绪障碍，是透析患者死亡率 增加的独立危险因素。
尿毒症瘙痒的临床后果
影响睡眠，导致患者焦虑、抑郁
Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 3495–3505
➢加强心理护理，防自杀行为 ➢创面处理:清除渗出及坏死组织，预防感染 ➢高压氧治疗 ➢处理蛋白能量消耗（PEW），纠正低蛋白
血症
钙化防御的治疗
➢清除危险因素：
✓ 纠正钙磷代谢紊乱:血清磷<1.78mmol/L,血 钙<2.37mmol/L,钙磷乘积<4.52(mmol/L)2。
✓ 停用活性维生素D，钙剂，含钙磷结合剂 ✓ 低钙透析液：采用低钙透析液(钙浓度
通过毛细血管血管扩张，增加散热 通过汗腺分泌汗液，蒸发散热 ➢代谢功能：胆固醇在皮肤代谢产生维生素D ➢免疫功能：皮肤中含有丰富的淋巴细胞，朗汉 氏细胞，血管内皮细胞，肥大细胞，巨噬细胞 ，成纤维细胞等。
尿毒症患者常见的皮肤病变
尿毒症瘙痒症
uremic pruritus
流行病学
➢ 欧美日等发达国家36%-50%透析患者存在中到重度皮肤瘙痒
➢ 1961年，Selye首次提出钙化防御的概念
Cutaneous calcification 进展性皮肤钙化 钙化防御calciphylaxis
Phylactic reaction
逐渐适应的防御反应
钙化防御(calciphylaxis）历史
➢ 1968年，anderson等首次报道1例尿毒症患者发 生钙化防御。
合并皮肤瘙痒的尿毒症患者，约63.8%存在周围神经 病变，如深、浅感觉障碍、不宁腿综合征、肌力减退 等症状。
尿毒症瘙痒的发病机制
血液透析 ➢过敏因素：肝素、软化管路的增塑剂、消毒
剂如环氧乙烷、胶布、络合碘等可刺激透析 患者皮肤肥大细胞增殖，释放组胺，诱发皮 肤瘙痒。 ➢透析膜可以活化补体，使补体激活产物C3a、 C4a、C5a增多,激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞 释放组胺 ➢透析用水不纯，导致尿毒症患者微炎症状态 ➢透析液中的钙、镁离子
Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 3495–3505
0.03%他克莫司软膏：抑制IL-2的产生，治疗难治性
皮肤瘙痒。
物理治疗
中波紫外线疗法，波长280-315nm，每周全身照射3次。 桑拿浴：通过刺激汗腺分泌汗液对抑制瘙痒有一定作
用。
针灸治疗 睡前温水洗浴 中药洗浴 如艾叶水
药物治疗
加巴喷丁：是一种用于抗惊厥的γ-氨基丁酸类似物。
皮肤的结构与功能
➢ 皮肤是人体最大的器官 总重量约占体重的16%，面积在成人约1.5—2平方米。
➢ 由表皮、真皮及皮下组织、皮肤附属器 、神经、血管 、淋巴管等构成。
皮肤的生理功能
➢提供人体与外界环境的保护屏障； ➢感觉功能：痛、温、触、压觉
感受外界环境的刺激，做出逃避等防御反应 ➢调节体温功能：
胎球蛋白A 焦磷酸盐
骨形成蛋白7 （BMP7） ➢ 创伤、针刺、低血压等触发因素
钙化防御发病机理
临床表现
➢ 疼痛性缺血性皮肤病变
早期：皮肤硬结、紫癜或网状青斑伴剧烈疼痛或触觉过敏
临床表现
➢ 疼痛性缺血性皮肤病变
晚期：伴焦痂形成的溃疡，组织坏死、指端坏疽，继发 败血症
临床表现
➢ 内脏缺血性病变 肠道：腹痛、肠坏死 胰腺：胰腺炎 心肌：心肌损伤 骨骼肌：肌肉疼痛
尿毒症瘙痒的发病机制
内环境紊乱
➢ 氮质代谢产物：对皮肤的刺激、使皮脂腺及汗腺萎缩 ，皮肤角化层水份减少，使皮肤出现不同程度的干燥 、脱屑而引起瘙痒。
➢ 血浆组胺水平增高； ➢ 电解质紊乱：活检发现尿毒症瘙痒患者皮肤钙、磷、
镁含量增高，而紫外线照射后，不仅可以缓解瘙痒， 且皮肤磷含量明显下降。 ➢ 继发性甲状旁亢：可致高钙血症、刺激皮肤肥大细胞 释放组胺。 ➢ β2微球蛋白潴留，可导致周围神经病变。
1.25mmol/L)
✓ 延长透析时间、增加透析频率 ✓ 治疗继发性甲状旁腺功能亢进
尿毒症瘙痒的临床后果
是死亡率增加的独立危险因素
Ronald L. et al.Pruritus in haemodialysis patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 3495–3505
每次透析后给予100-300mg，能显著减轻瘙痒程度，但 应注意其神经毒性，如眩晕、嗜睡、昏睡，应从100mg 低剂量开始使用。是目前唯一有循证医学依据的治疗 尿毒症瘙痒症的药物。
普瑞巴林：是加巴喷丁同类药物，适用于不能耐受加
巴喷丁的患者。75mg 每周3次，透析后给药。
阿片受体拮抗药：纳曲酮等，有一定疗效。 抗组胺药：如扑尔敏、酮替芬、西替利嗪、阿司咪唑、
➢典型的皮肤损害，存在高危因素、高PTH血
症、高血钙、高血磷、高钙磷乘积 >4.52(mmol/L)2,或55(mg/L)2，影像学提示 血管钙化即可作出临床诊断。
➢ 不典型病例，需行皮肤细针穿刺活检。
➢需排除其他引起钙化防御样皮损的疾病
钙化防御的治疗
➢疼痛管理：通常患者疼痛剧烈，鸦片类止
痛药可能效果不佳，需同时应用加巴喷丁、 氯胺酮、脊髓麻醉。
临床表现
➢ 影像学检查
骨外小血管钙化
临床表现
➢ 组织病理 皮下脂肪组织及真皮层小血管钙化、血管内膜纤维增
生、微血管血栓形成、脂肪组织坏死、间隔性脂膜 炎
临床分类
➢ 中央型： 好发于富含脂肪组织的区域，如乳房、腹部、大腿、
等。
临 床 分类
➢ 外周型： 累计肢体末端、阴茎
诊断
典型的皮肤损害是诊断钙化防御的主要线索
➢ 预后不佳：确诊后生存时间基本小于1年。 ➢ 尿毒症患者存在很高比例的骨外钙化，如心脏、
血管钙化，但钙化防御不是普通的血管钙化。
Sagar U. Nigwekar et al .Calciphylaxis.
N Engl J Med. 2018 May 3;378(18):1704-1714
钙化防御(calciphylaxis）历史
尿毒症瘙痒的临床处理
原因分析
➢透析是否充分，尿素清除指标spKTV ＜ 1.2
➢有无高钙、高磷血症 ➢有无高PTH血症 ➢是否存在过敏因素， 血清IGE水平 ➢是否存在其他瘙痒性皮肤疾病
尿毒症瘙痒的临床处理
基础治疗 充分血液透析， 使 spKTV 达1.2-1.4 采用生物相容性好的透析膜 高通量血液透析、血液滤过、血液灌流 降低透析液钙、镁离子浓度 低温透析等 控制钙磷水平、治疗继发性甲旁亢
➢ 1998年，Coates等发现本综合征与患者血管壁 的钙沉积有关，且多见于尿毒症，因此命名为钙 性尿毒症性小动脉病calcific uremic arteriolopathy, CUA 。
➢ 但是钙化防御的发病不仅见于尿毒症患者，也可 出现在急性肾损伤、慢性肾脏病早期、肾移植患 者或某些肾功能正常的患者，因此目前认为钙化 防御的命名比钙性尿毒症性小动脉病更为合适。
瘙痒的发病机制
➢ 引起皮肤瘙痒的化学介质： 组胺、 5-羟色胺、缓激肽、 P物质、前列腺素E1、白三烯 、阿片样肽等
➢ 痒的受体：为位于表皮与真 皮交界处的游离无髓神经纤 维，呈网络状分布。
➢ 可能与疼痛通过共同的C类感 觉神经纤维传导；
➢ 脊髓后角细胞的感觉神经元 ，对侧脊髓丘脑束，对侧丘 脑，大脑皮层产生痒觉；