6-芳基取代吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成

6-芳基取代吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成刘举;王洋;姜明俊;周云鹏;陈烨;张秋实;徐利锋【摘要】吡唑并[1,5 -a]嘧啶类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物.以2,4-二氯苯乙腈和对三氟甲基苯甲酸甲酯为起始原料分别制备了5-氨基-4-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑(3)和5 -氨基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑(6).然后,在三丁胺为溶剂160℃条件下,上述5 -氨基-4-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑和5-氨基-3-(4-三氟甲基苯基)-1H -吡唑分别与苯基丙二酸二乙酯类化合物反应得到3个6-芳基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(8a-c).并通过红外光谱与核磁共振氢谱确定目标化合物的结构.【期刊名称】《辽宁大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2011(038)004【总页数】4页(P319-322)【关键词】吡唑并[1,5-a]嘧啶;生物活性;合成【作者】刘举;王洋;姜明俊;周云鹏;陈烨;张秋实;徐利锋【作者单位】辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036;辽宁大学药学院药物研究所,辽宁沈阳110036【正文语种】中文【中图分类】O626.23由于吡唑并［1，5－a］嘧啶分子中同时具有吡唑和嘧啶两类重要的活性单元，因而这类化合物往往具有很好的生物活性，长期以来一直受到药物化学家们的关注.大量的含有吡唑并嘧啶结构单元的化合物应用于医药领域.其衍生物可作用于多个重要的生物靶点，显示出广泛的药理学活性，如细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)抑制剂［1，2］、细胞周期检测点激酶1(CHK1)抑制剂［3］、羟甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂［4］、环氧化酶(COX －2)选择性抑制剂［5］、一磷酸腺苷(AMP)磷酸二酯酶抑制剂［6］、5－羟色胺6(5－HT6)受体拮抗剂［7］和选择性外周苯二氮卓受体配体［8］等活性.已上市的镇静催眠药物扎来普隆就属于此类杂环衍生物.吡唑并［1，5－a］嘧啶类化合物具有这些广泛的生物活性引起了药物化学工作者们极大的兴趣，促使合成吡唑［1，5－a］嘧啶新方法和新化合物的不断研究.本文采用图1所示的合成路线制备了3个6－芳基吡唑并［1，5 － a］嘧啶衍生物.首先，以2，4－二氯苯乙腈为起始原料经乙酰化后不经分离与水合肼反应制备了5－氨基－4－(2，4－二氯苯基)－3－甲基－1H－吡唑(3);对三氟甲基苯甲酸甲酯与乙腈反应合成了芳基取代的4－(4－三氟甲基苯基)－3－氧代丙腈(5)，5与水合肼反应制备了5－氨基－3－(4－三氟甲基苯基)－1H－吡唑(6).然后，在三丁胺为溶剂160℃条件下，上述5－氨基－4－(2，4－二氯苯基)－3－甲基－1H－吡唑和5－氨基－3－(4－三氟甲基苯基)－1H－吡唑分别与苯基丙二酸二乙酯类化合物反应得到6－芳基吡唑并［1，5－a］嘧啶(8ac).合成方法具有原料易得、步骤简单、反应条件温和、产率高、产物易分离等优点.1 实验部分1.1 仪器与试剂红外光谱采用Spcetrum one型红外光谱仪(Perkin Elmer公司)测定.核磁共振氢谱采用AVANCE－600型核磁共振仪(Bruker公司)测定，TMS为内标.北京泰克X24数字显示显微熔点测定仪.薄层色谱(TLC)用硅胶GF254为青岛海洋化工厂产品.2，4－二氯苯乙腈、苯基丙二酸二乙酯、间甲氧基苯乙酸和对三氟甲基苯甲酸甲酯为上海鸣龙精细化学品有限公司工业纯产品;其余所用试剂均为分析纯.图1 6－芳基吡唑并［1，5－a］嘧啶类衍生物的合成路线1.2 合成实验(1)5－氨基－4－(2，4－二氯苯基)－3－甲基－1H－吡唑(3)的合成在氮气保护下，在反应瓶中加入70%氢化钠(7.55 g，0.22 mol)，THF 60 mL 稀释，－25℃下滴加2，4 －二氯苯乙腈(37.20 g，0.20 mol)的80 mL THF溶液，滴加完毕后保温0.5 h.向反应瓶中滴加乙酰氯 (15.70 g，0.20 mol)80 mL THF溶液，滴加完毕后逐渐升至室温反应1.5 h.减压蒸掉液体.加入400 mL冰乙酸和80%水合肼(60.00 g，0.80 mol).回流反应 24 h，停止反应.减压蒸发出去大部分的冰乙酸，浓氨水调至 pH 10，乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，水洗(100 mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤.滤液减压旋出溶剂得淡黄色膏状粗产物.将粗产物柱层析分离得白色粉末产物 23.15 g，产率为 47.82%.IR(KBr，cm－1):3429，3213，2960，1616，1579，1506，1465，1372，1277，1102，1071，1007，867，827，806，572，521.(2)3－甲氧基苯基丙二酸二乙酯(7b)的合成将间甲氧基苯甲乙酸 (10.00 g，0.06 mol)用干燥乙醇70 mL溶解，加入浓硫酸5 mL，回流反应8 h，经TLC检测反应完毕.向反应液中加入水100 mL，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，水洗(100 mL×3)，干燥，过滤，有机相减压蒸发除去溶剂得黄色油状液体间甲氧基苯乙酸乙酯9.52 g，收率为 81.63%.在氮气保护下，向反应瓶内加入70%氢化钠(1.90 g，55.41 mmol)，注入干燥四氢呋喃30 mL，冰盐浴条件下向三口瓶中缓慢加入上述方法制备的间甲氧基苯乙酸乙酯(9.52 g，49.01 mmol)的30 mL干燥四氢呋喃溶液.向反应瓶中滴加20mL无水四氢呋喃稀释的碳酸二乙酯(5.80g，49.01 mmol)溶液，滴加完毕后逐渐升至室温反应5 h，经TLC检测反应完毕.减压蒸发除去四氢呋喃，乙酸乙酯(150 mL×3)萃取，水洗(150 mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压蒸发除去溶剂，得到油状液体9.56 g，收率为73.24%.(3)3－氧代－3－(4－三氟甲基苯基)丙腈(5)的合成向上端装有恒压漏斗的250 mL三口瓶中加入70%氢化钠(3.39 g，98.88mmol)，密封体系，抽真空，通氮气，反复三次.三口瓶中注入60 mL干燥THF，三口瓶中加入90 mL干燥THF溶解的化合物 4(18.36 g，89.94mmol)，冰盐浴条件下向三口瓶中滴加乙腈(4.50 g，109.62mmol)和 80 mL干燥THF的混合液，20 min 滴完，慢慢升至室温反应24 h.反应完毕.将溶剂减压蒸发除去，加水，乙酸乙酯萃取(250 mL×3)，水洗(200 mL×3)，得到油状液体，柱层析分离得产物7.47 g，收率为 38.97%(4)5－氨基－3－(4－三氟甲基苯基)－1H－吡唑(6)的合成将化合物5(7.47 g，35.04 mmol)用60 mL 干燥乙醇溶解，加入 80% 水合肼(5.25 g，70.00 mmol)，85℃回流反应6 h后TLC检测反应完毕.停止反应.反应液中加适量水，乙酸乙酯萃取(150 mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，用柱层析分离得到产物6.46 g，收率为81.14%.IR(KBr，cm－1):3439，3349，3213，1622，1524，1327，1169，1125，1069，1017，845，778，597.(5)6－芳基吡唑并［1，5－a］嘧啶类化合物(8a－c)的合成通法向反应瓶中加入苯基丙二酸二乙酯或间甲氧基苯基苯基丙二酸二乙酯20 mmol，氨基吡唑类化合物20 mmol和适量的三正丁胺，160℃反应1.5 h完毕，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，干燥，得白色粉末.化合物 8a:产物为三丁胺盐.收率为 73.09%.mp 285 ～290 ℃.IR(KBr，cm－1):3434，2956，2931，2870，1639，1615，1592，1560，1501，1440，1374，1348，1307，1259，1169，1101，1065，1027，1006，956;1H －NMR(DMSO － d6):(9.98(br，1H，－ OH)，9.35(br，1H，－ OH)，7.69(d，J=7.2Hz，2H，Ar－H)，7.63(d，J=1.8Hz，1H，Ar－H)，7.40(d，J=8.4Hz，1H，Ar－ H)，7.34(d，J=8.4Hz，1H，Ar－ H)，7.15(t，J=7.8Hz，2H，Ar－H)，6.94(t，J=7.8 Hz，1H，Ar－ H)，3.02(br，6H，－CH2)，1.57(m，6H，－CH2)，1.31(m，6H，－CH2)，0.91(m，9H，－ CH3)，2.05(s，3H，－CH3).化合物8b:产物为三丁胺盐.收率为65.70%.mp ＞300 ℃.IR(KBr，cm－1):3428，2960，2934，2873，1639，1614，1592，1559，1519，1492，1451，1425，1378，1347，1315，1277，1227，1184，1157，1102，1070，1043，1008，944;1H －NMR(DMSO －d6):(9.88(br，1H，－OH)，9.15(br，1H，－OH)，7.62(br，1H，Ar － H)，7.39(br，1H，Ar －H)，7.32(br，1H，Ar－ H)，7.17(br，2H，Ar－ H)，7.08(br，1H，Ar－ H)，6.59(br，1H，Ar－ H)，3.65(s，3H，－ OCH3)，2.82(br，6H，－ CH2)，2.79(s，3H，－CH3)，1.46(m，6H，－CH2)，1.25(m，6H，－CH2)，0.85(m，9H，－CH3)化合物8c:产物为三丁胺盐.收率为81.07%.mp.＞300 ℃.IR(KBr，cm－1):3415，2962，2933，2874，1641，1616，1579，1533，1440，1412，1384，1325，1164，1122，1071，1017，957;1H － NMR(DMSO － d6):(10.42(br，1H，－ OH)，9.04(br，1H，－ OH)，8.05(br，2H，Ar － H)，7.72(br，4H，Ar－H)，7.16(br s，2H，Ar－ H)，6.96(br s，1H，Ar－ H)，6.02(br s，1H，Ar－H)，2.98(br，6H，－CH2)，1.55(m，6H，－ CH2)，1.29(m，6H，－CH2)，0.90(m，9H，－ CH3)2 结果与讨论以2，4－二氯苯乙腈和对三氟甲基苯甲酸甲酯为起始原料分别制备了3个6－芳基吡唑并［1，5－a］嘧啶类化合物.各个步骤反应后处理简单易行.在对目标产物进行红外光谱和核磁共振氢谱的结构表征过程中，我们发现产物中存在三个正丁基，核磁共振氢谱表明可能是一个三正丁胺，分析原因可能是由于嘧啶环的吸电子作用使5，7－位的二个羟基显示了酸性，与反应溶剂三正丁胺成盐，使得目标产物以三正丁胺盐的形式生成.参考文献:【相关文献】［1］Lane M E，Yu B，Rice A ，et al.Inhibitors of 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