毒理学研究进展及热点_曹佳

对 机体损 伤 作用 和致 癌过 程 的分子 机 制 方 面取 得 了
重 要 的突破 , 形成 了一 些新 的研 究 热点 , 比如 氧 化应
可的 动物替 代方 法主要 包括 急性毒 性 、 刺 激性 和 腐
蚀性 、 致敏 作 用 、光 毒 性 检 测 、生 殖 毒 性 的 检 测 等 。 可以 预见 , 新方 法 新 技术 的不 断 发 展 必 将 极 大 推 动 使 用替 代 试 验 和 计 算 机 模 型 进 行 毒 性 测 试 。 近 年 来 , 国内 已有很 多实验 室 正在进 行体 外 替代 研 究 , 包 括人体 细胞 转 化模 型研 究 、 体外重建皮肤替代模型
激 损 伤 的 信 号 通 路 及 通 路 串话
、一
。 目前
多数观 点认 为外 源 因素诱 导 的细胞 氧化 应激 及 随 后
启 动信号 通路 在 细 胞 损 伤 中 发 挥 着 重 要 作 用 , 同 时 认 为氧化 应激 可 同时激 活 多种信 号转 导 途径 和 核 转 录因子 , 它们 之 间相互 串话 , 形 成 了一 个 复 杂而 精 细
外源 化学 物 的低 水 平 、长 期 、慢 性 接 触 , 将 是 新 世纪 中各 种环境 污染 物对 人体 影 响 的基本 方 式 。 要 解决这 类接 触 的生物效 应 问题并 不 容 易 。 因为时 间
长 , 剂 量低 , 容易被 忽 略 , 且存 在 大量 混 杂 因素 , 难 以
毒物 基 因 组 学 的发 展将 为 这 一 目标 的实 现 提 供 可 能 〔, 。 目前 , 国外 对 单 一 化 学 物 进 行 毒 性 预测 的 模 型 主 要有
138
中
国
科
学
基
金
年
·学科 进展 与展 望 ·
毒理学研究进展及 热点
曹 佳 郑 玉新 周 宗灿 张作 文
。
第三军医大学军事预 防医学院 , 重庆
北京 大学公共 卫生学院毒理 学系 , 北京
中国疾病预 防控制中心职业卫生与 中毒控制所 , 北京
国家 自然科 学基金委 员会 医学科学部 , 北 京
二 摘
要 」 近年 来 , 毒 理 学发展迅 速 , 在 很 多领 域 的研 究 中发挥 着 越来 越 重 要 的作 用 。 本 文根 据研
究领 域分 别 介绍 了描述 毒理 学 、 机 制 毒理 学 、管 理 毒理 学和 人 群研 究 的最 新研 究进 展 , 并 对 主 要研 究 热点进 行 分析 , 同时对毒理 学发 展趋 势进行 了预 测 。 〔 关键 词 〕 毒理 学 , 毒性测 试 , 化学 物 , 危 险评定 随着 大量 外 源化 学 物 涌 人 我 们 的 生产 、生 活及 周 围环 境 , 以及 人 类 对 化 学物 质 毒 性 危 害 认识 的 日 益 深人 , 世 纪 的毒理学 正面 临着前所 未有的挑 战 。 同时 , 随着 人类 基 因组 计划 的完 成 , 环境 基 因组 计 划和 表观 基 因 组计 划 的启 动 及科 学技 术 的进 步 , 基 础生 命科 学 的 大量 新 原 理 、新 技 术 不 断 渗透 到 毒
问题 外 , 随着 我 国经 济 和社会 的快 速 发展 , 新 型 污 染
蓬 勃发 展 的时代 , 世 界 范 围 的毒 理 学 领域 正经 历 着 巨大 的变化 川 。 随着毒 理学 实验 方法 和技术 的快 速 发 展 , 毒 理学 的发 展将 以毒 理基 因组 学 为先 导 , 整 体 地迈 人 分子 毒 理学 时 代 , 并 将 呈 现 出 以 下几 个 发 展 趋势 由被动 毒理 学 向主动 毒理学 发 展 由高 剂量 测 试 向低剂 量测 试 发 展 实 验 动 物 由单 一 性 模 型 向特 征 性模 型 发展 由低 通量 测试 向高通 量测 试 发展 由 单 一用 途 向多 用 途 、多领 域 发 展 等 。 面对 国 内外 毒 理 学 的迅猛 发 展 , 国家 自然 科 学基 金 委 员 会 政 策 局 与 医学 科 学 部 于 清 论坛 。来 自国 内外 。年 月 一 日在 北 京 召 多名 毒 开 了 “毒 理 学 和健康 危 险度评 定 的关键 科学 问题 ”双 余所 科研 院 校 的 理学领 域 知名 专家 参加 了会议 。本 文 结合 这 次论 坛 主题 和讨论 情 况 , 从 描 述 毒 理 学 、机 制 毒理 学 、管 理
和两步预测模型 等 。 国 内虽 然 在
种新 的剂量 一 反 应关 系模 型 , 即 毒 物 兴奋 效 应模 型 , 对过去 公认 的 阂值 模 型和线 性非 阂值 模 型 提 出 了挑
战 。研 究发 现 多种 内源性 兴 奋 剂 , 如药 物 、辐射
预测 毒理 学领 域 取 得 了 一 定进 展 , 但 总 体 而言 自 主 创新 不够 , 多 数 情 况是 在 引用 国外 的 预测 模 型 。 为 此 , 我们应 大力 发 展计算 机 毒理学 和毒 理 基 因组 学 ,
与开发 。
暴露 对机体 的毒作用 研究 , 并 开展 了农 药 、食 品 中 内
分泌 干扰 物 的复合 效应评 估技 术研 究 。 在毒物 的安全 性 评 价 方 法 上 , 国外 发 达 国家 体 现 了从 传统 的整体 动物实 验到 快速 、 灵敏 、 高 效 的替 代试 验 的发 展 趋 势 。 目前 , 国外 许 多 毒 理 学 替 代 法 已通过 权威 机 构验 证 并 被 欧 盟 、美 国和 经 济 与 合 作
的有 害影 响进行 研究 。 。。 年 美 国国 家 研 究 委 员 会 应美 国环
境保 护署
和 国家 毒 理 学 计 划
的 要求 ,
就毒 性测试 发展 长期 展望 和关 于 实现 展 望 的 策略 计 划发 表 了一份 题 为 《 世 纪 的毒 性 测 试 展 望 和 策
略》 的研究 报告 。 该报 告提 出后 , 在 毒 理 学界 引 起 了 强烈 反响 。 报告 重点 提 出了毒性 测 试 和 危 险性 分析
浓度 加 和模 型 模型
准确认 定是 何种 效 应 , 因此 必 须 研 究 每 种 新 化 合 物
的剂量 一 效应 关系 曲线 。 近 年来 , 毒 理学 界 提 出 了一
模型及在此基础上发展 的多种新
、 独立作用模 型 、相 互 作 用
模 型 。 定量 预测 混合 物联合 毒性 的数 学 模 型 主要 有
发 展组 织等 推广 应用 。 目前 已在世 界 范 围 内得 到 认
近 年来 , 细 胞 与分 子 生 物 学 理 论 与技 术 的 飞 速 发 展赋 予毒 理学 工 作 者 新 的启 迪 和 工 具 , 从 而 改 变
了传统 毒理 学研 究 的基 本 格 局 , 真 正 实现 了从 整体 和 器官 水平 向 细胞 和分 子 水 平 的 飞 跃 , 在 阐 明毒 物
的信号 通 路 及 通 路 串 话
、 一
在外源化 学物
产 生毒 性 中的作 用 毒 物 与机 体 交互 作 用 对 毒作 用 的影 响以及 生物 标 志 物 的研 究 表 观 遗 传 学 改 变 在 产生毒 性 中的 作 用 化 合 物 生 殖 毒 性 研 究 等 。 同 时 在 进行 机制研 究 时更 加注重 新 技术 和 新 方法 的 应用
验 方法 的替 代 。 此 策 略 可减 少 试 验 的经 费和 时 间 , 与 现代 机制毒 理学 和 系统毒 理学 的进 展 相 结合 。 需
要 指出 的是 , 该 报告 对 于 如 何 实施 毒 性 测 试 的转 变
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
并 未提 出具体 和 可 行 的指 南 , 因此 具 有 很 大 的发 展
空间 〔 ` 〕。
理 学各 个领域 , 国际 上 毒理 学 学 科 正 经历 着 又 一 次
因素 , 如化 学 、 物 理和生 物 因素 等 。 欧 、 美 、日等 发达
国家通 过多 年 的研 究与 积 累 , 对 农药 、 有 机 溶剂 和重
金属 的研究 已 日趋 系 统 和 成熟 , 近 年 来 已将 重 点 转 人 对环 境 中持久性 有机 污染 物 、 环 境 内分 泌干 扰 物 、 纳 米材 料 的毒 性研 究 。 我 国是 发 展 中 国 家 , 有 着 特 殊 的国情 , 除 了农 药 、工业 “三废 ”等传 统 的毒 理 学
和相应 的数 据库 。
制 品进 人人类 生 存 环 境 , 人 们接 触 这 类 混合 化 学 物 的危 险性 与 日俱增 。除 了每类 化学 物 内部 的相互 作 用 外 , 化 学物 之 间也 会发 生相 互作 用 , 其结 果 表现 为
各 种效应 的总 和 。 此 外 , 毒 物低 剂量 的联 合作 用 也
毒理学 正 面临 着很大 的挑 战 。 因此 描述 毒 理 学 正经 历 着 向预测 毒理 学 的发展 。 预测毒 理 学 的 目标 就是 揭 示化 学物 结 构 与毒 性 之 间 的关 系 , 建 立 体 外 效 应 预 测体 内效 应 和种属 间预 测 的模 型 。 通 过 分 析定 量 构 效关 系作 为重 要研 究 内容之 一 的计 算 机 毒理 学 和
毒 理学 和人 群研 究 个 研 究 领 域 人 手 , 对 国 内外 毒 理 学研 究进 展 和热 点做一 概述 和分 析 。
物 、 新 型原材 料 、 食 品添加 剂 等 因素对 机 体 的有 害 效 应 也 已敲响 警钟 。 目前 乃 至今 后 一段 时 间 内 , 我 们 应 逐步将 视野 从此 前一 直关 注 的农 药 和工 业毒 物 上 过 渡 和转 移 到分 布 广 、危 害 性 高 或 毒 性 不 明 并 且 与 社会 经 济发展 和大众 健康 密 切相 关 的优 先 化合 物 中 来 , 包括 重金属 、纳米 及 其 他 新 材 料 、持 久 性有 机 污 染物 、 环境 内 分 泌 干 扰 物 、营 养 素 及 营 养 补 充 剂 等 等 ,并 对这 些优 先化合 物 对机 体 、 环 境 和 生 态所 造 成
机制毒理学
随着 生命科 学新 理论 和 新技 术 的飞 速 发展 和 不 断渗 透 , 机 制毒 理 学 研 究 领 域 得 到不 断 发 展 。 总 体
而言 , 国 内外学 者关 注 的热点 领域 有 参 与 细胞 应 激
开始 受 到毒理 学家 的高度 关注 。 国 内学者 近 年来 也
开展 了大 量 外 源 因素 低 剂量 长 期 暴 露 的 毒作 用 研 究 , 如在 整体 动物水 平对 汞 、 硝 酸斓 等 外源 因素 的低 剂量 兴奋 效应 或 慢 性 毒性 效 应 进 行 了探 讨 , 同时 也 开展 了低 剂量农 药 与杀 菌剂 、 杀虫 剂 等联 合 暴露 、 多 种有 机溶 剂联 合 暴 露 、多 种环 境 内分 泌 干 扰 物 联 合
的总体 框架 , 包 括 化学 表 征 、 毒性测试 毒性途径和 靶 向测 试 、剂 量 一 反 应 和 外 推 建 模 、人 群 和 暴 露 资 料 、 危 险分析 等等 。 主任 等 提 出 , 毒性评 定 应 从 动 物 体 内 研 究 转 移 到 体外 试
描述毒 理学
目前 , 毒 理学 的 研 究 对 象 包 括 各种 外 源性 有 害
本文于 年 月 日收 到
第
期
曹佳等
毒理学研究进展及热点
验 、 低 等生 物体 内试验 和 计算 机 建 模 , 美 国 国 和
川 。
、美
研究 和 眼刺激 试 验 替 代 方 法研 究 , 并 对 一 系 列 化 合
对 此 开展 了协 作研 究
方案是 试验 策 略的 转变 , 而不 是试
物进行 了评 价 验 证 。 但 总体 上 来 说 , 工 作 还 缺 乏 系 统性 和严格 的验 证程 序 , 只能 说处 于研 究探 索 阶段 。 由于待 测化 学 物 的数 量 快 速 增 长 、测 试 费 用 高 昂、 耗 时长 、 种 间差 异 、 动 物保 护等 原 因 , 传 统 的描 述
和环境 污染 物通过 各种 不 同的机 制对 人 体 和其 他 动 物产生 毒物 兴奋效 应 。 对这 种现 象 的认 识将 对 未来 的毒理 学研 究和生 物 医学发 展产 生重 要影 响 。
随着 国家经济 建 设 的发 展 , 大量 的 混合 化 学 物
建立 具有 自主知 识 产权 、高 效 准 确 的 毒 性 预 测 模 型