组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化

组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维

化

(作者：__________ 单位：___________ 邮编：___________ )

【摘要】基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase ，MMP) 是体内重要的水解酶之一，几乎能降解细胞外基质(extracellular matrix ，ECM的所有成分；基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue

in hibitor of metalloprote in asas ，TIMPs )是MMP 啲内源性抑制

系统。近年来发现，MMPs/TIMPs调节失衡与肝纤维化的关系密切，可从多方面影响肝纤维化的形成。通过干扰MMP与TIMPs基因的表达，研究肝纤维化的发病机制和药物治疗是有希望的途径。

【关键词】MMPs ;TIMPs;肝纤维化

肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程，是细胞外基质(ECM)的合

成与降解失衡，导致在细胞间质的过度沉积［1-4 ］，肝组织结构改建。

许多细胞因子参与了这一过程，但是MMP是最重要的一种［5］。MMPs 几乎能降解细胞外基质(ECM)的所有成分，而其天然抑制剂-基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)能与MMPs成员结合成复合物抑制其活性⑹。二者的调节异常将引起ECM合成或降解的失衡，与各种器官纤维化疾病密切相关。研究发现，通过调节MMP与TIMPs基因的表达

来治疗肝纤维化是肝纤维化治疗的新途径。本文就MMPs/TIMPs与肝纤维化的关系及治疗前景作一综述。

1 MMPs分类、功能、结构及活性的调控

MMPs是一组基质金属蛋白酶。M MPs在肝内主要由肝星状细胞（HSC）和Kupffer细胞表达分泌，参与细胞外基质降解的一类锌-钙离子依赖的内源性蛋白水解酶家族，因其需要Ca2+ Zn 2+等金属离

子作为辅助因子而得名，是迄今为止发现的唯一能分解纤维类胶原的酶，几乎能降解除多糖以外的所有ECM成分，在生理病理过程中发挥着重要的作用。MMP家族由24种成员组成，其中有23种存在于人体中。

1. 1 MMPs可被分成六类［7］（1）胶原酶类。主要包括MMP-1 MMP-8 MMP-13和MMP-18它们能够降解间质胶原（I、H、皿型胶原），也能消化许多别的ECM及可溶性蛋白［5］。 MMP-1又称成纤维细胞型，是人类主要的间质胶原酶，结缔组织细胞、肝内HSC肝细胞、枯否氏细胞均有分泌，分解底物为胶原蛋白（皿I II）。而MMP-13 是鼠类主要的间质胶原酶。MMP-取称中性粒细胞胶原酶，主要降解I型胶原。（2）明胶酶类（gelatinases）。包括MMP-2阴胶酶A）及MMP-9明胶酶B）。它们可降解明胶（变性胶原）和W、V和幻型胶原、层粘连蛋白、蛋白聚糖等。MMP-2和胶原酶类以相似的方式可以降解I, I,和皿型胶原，但其活性较MMP-1弱［8］。（3）基质分解素（strogylisin）。主要包括MMP-3 MMP-1（和MMP-11 仅有MMP-3在肝脏中存在。底物广泛，包括蛋白多糖、层粘蛋白、纤维连接蛋白、

W型胶原、明胶等。MMP-3与MMP-10均有相似的结构及降解底物，但MMP-3蛋白水解的效率比MMP-10更高，除能降解ECM成分外，它还可激活多种MMP啲前酶原。MMP-11对ECM的降解能力较弱。(4) 基质溶解因子(Matrilysins) 。MMP-7及MMP-26^3为此组。MMP-7又称Matrilysin 1 ，MMP-26又称matrilysin-2 或endometase。在正

常肝组织中，MMP-26仅在内皮细胞有少量表达。MMP-26能降解许多ECM成分，它大多被储存在细胞内［9］。(5)膜型金属蛋白酶MT-

MMPs(Membra ne-Type MMRs)这一类特殊的蛋白酶，主要存在于细胞膜上，具有广泛的底物特异性。其中4个是I型跨膜蛋白(MMP-14 15、16、24)，2 个是GPI 锚连蛋白(MMP-17及MMP-25) 除了MT14-MM之外，其它均能激活MMP-2酶原，这些酶能降解许多

ECM分子。MMP-14在肝脏主要表达于活化的HSC中，与TIMP-2、MMP-2 共同调节胶原的代谢［10］。(6)其它种类的MMP。包括MMP-12 19、20、21、23、27和28。MMP-12t要在巨噬细胞中表达，对于巨噬细胞的迁移起重要作用。MMP-23主要在一些再生性的组织中表达。而

MMP-28在角质细胞中可见，在机体中参与止血及伤口修复［11］。MMP-12及MMP-19和MMP-20勺主要底物为弹力蛋白、明胶、层粘连蛋白和W型胶原。

1.2 MMPs的调控MMPs在机体内的表达，激活及其对底物的分解过程均受到严格的调控［5］，其调控包括酶基因表达水平，酶原激活程序以及酶活性抑制等3个方面［12］：1)MMPs的表达水平的调控：正常成人组织大多数MMP表达水平很低，但在各种炎症细胞因子、

激素、生长因子、CD40等作用下不仅能促进或抑制MMPs mRN的转录，且能影响其半寿期。对MMP表达起上调作用的有TNF-a、IL-1 、血小板源性生长因子及成纤维细胞生长因子(FGF)等，起下调作用的有转化生长因子-B (TGF- B )、视黄酸、血管紧张素H和糖皮质激

素等，增强和抑制因子都作用于MMPs基因的前肽区。(2)MMPs的活性水平的调控：MMPs均以酶原的形式分泌，活化后才具有降解细胞外基质的作用。活化方式有3种［13］，即①逐级活化方式-由血清蛋白酶如纤维蛋白溶解酶，胰蛋白酶，糜蛋白酶，弹性蛋白酶或激肽酶等介导。纤维蛋白溶解酶是MMP最强有力的生理性激活物［14］o MMPs 的前肽结构被血清蛋白酶水解，酶活性中心暴露后，再被其它的蛋白水解酶(如其他MMPs激活。体内最主要的MMP激活系统是组织或血浆的纤溶酶原钎溶酶系统(t-PA )。此外，某些MMPs可相互激活［5］;

②膜型-MMPs激活-膜型-MMPs能活化其它MMPs③细胞内激活-细胞内激活的精确机制和对细胞外MMP s活性的作用，目前仍不明了。⑶MMPs 的活性抑制物：激活的MM可被普通的蛋白酶清除剂抑制，如a 2-巨球蛋白，但主要被特异的TIMPs所抑制。

2 TIMPs的分类、结构、功能及活性的调节

MMPs的表达和活化并不一定代表最后对ECM降解能力。因体内还存在MMP的特异的抑制剂-组织金属蛋白酶抑制物(TIMPs)。这是一组具有抑制MMPs功能的活性多肽，在ECM代谢的调节中起着非常重要的作用。