药品生产与过程控制(20121117)
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本人介绍 2004年到2012年任浙江海正制药业有限公司质量法 规总监、质量管理顾问、培训总监、质量控制总 监； 2003年月到2004年6 月在美国洲际药业有限公司任 cGMP 认证总监； 2001年到2002年在绿叶制剂做质量总监； 参加中国GMP指南编写； 我的新浪博客：《全球制药质量法规跟踪》 链接：http://blog.sina.com.cn/u/2554278424
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典型无菌意识错误（1） 无菌意识差更衣失败，原因包括： 不正确的程序。 更衣中快速移动造成粒子脱落； 更衣中的抽吸效应能够使污染的空气透过工 作服。 触摸了皮肤或其他污染源。 不正确的佩戴口罩和护目镜。
典型无菌意识错误（2）
操作者把手臂伸到被烘产品、灌装头和开口玻璃瓶等上 方。发烟研究显示空气流动从A级的关键区域到次关键区 域再到B级背景区。在A级上方移动是不允许的。 无菌生产线时使用了非无菌器具。例如：橡胶塞堵塞了料 斗到压塞处的传送通道，使用存放在B级背景区的镊子清 理。尽管镊子进行了消毒也会导致污染。 排除故障时没有清场。例如：因故障更换灌装器的配件。 故障使灌装线停止后，有三个瓶子敞口位于压塞单元前， 这样是不允许的。故障排除后，灌装线继续运行，这三瓶 至少会有一瓶被污染。
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3
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序1：黄金法则解说
序2：管理需要创新，创新的前题是解决思维障碍
1.游戏目的：明白要将思维障碍拿去才能有创新意识。 2.游戏方法：请从下图竖的一列中拿出一个硬币重组（除交 叉的那个之外的任何一个） ，使每行都有六个 硬币。 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 3.请思考：1）正确答案是什么？2）思维障碍在哪里？3）质 量管理（GMP）如何提升与创新？
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药品污染微生物后有何后果?
致病菌会导致传染病。 在使用注射剂后，即使微生物是非致病的，也会导致败血 病。 内毒素和热源会引起发烧。 药品中存在微生物会导致药品质量降低，如： • 缩短有效期 • 药效不均一 • 颜色变化/出现浑浊 • 味道变化 • 气味变化
无菌意识（无菌工艺）
成功实行无菌工艺操作：必不可少的是持续 进行扎实的培训，无菌操作人员的资格确认 与日常的微生物监测。资格确认应包括更衣 后的微生物监测。 培训内容包括：无菌技术、洁净区行为与人 员卫生、更衣熟练度和无菌操作特定的SOP。 避免整个身体进入A级层流中操作。为什么？ 关键区域（A级/B级）中或周围禁止讲话，为 什么？
人的头发、皮肤与呼吸咳嗽
人体每天脱落6至13克皮屑。每分钟从人类皮肤 中要散发出约10,000个微生物。更衣就是要最大 可能地阻止其释放到工作现场。所以更衣顺序要 合理、并要收好袖口和领口等。 呼吸和咳嗽将产生出大量水滴，这种水滴既含有 尘粒污染也含有微生物污染。口腔是对污染最为 敏感的地区。一次咳嗽或喷嚏将把百万个微生物 引入工作环境内。所以要带口罩。
6
1.上述法则适用任何法律与法规。 2.上述法则国内和国外均适用。 3. 法规研究的重点是第二和第三条。 4. 管理人员应当掌握上述原则。
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第1章:GMP对生产与过程控制的要求
第1章 目 录 第1节.GMP对生产与过程控制的通用要求； 第2节.GMP对特定生产与过程控制的要求； 第3节.生产与过程控制系统的关键SOP； 第4节.过程控制的策略、时机与重点； 第5节.原料药与制剂生产工艺规程与批记录区别
无菌生产洁净区的良好行为规范 3）仅用无菌工器具接触无菌物料 在处理已灭菌物料时，始终须使用无菌工具。 在每次使用期间，无菌工器具应保存在A级环境 中，保存方式应能避免污染（如放在无菌容器 中）。在操作全过程中，应在必要时更换工具。 首次更衣后，应在必要时将所戴的无菌手套 消毒或更换，以最大限度地降低污染的风险。 人员不应以其衣着或手套的任何部位直接接 触无菌产品、无菌容器、无菌密封件及关键表 面。
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人体微生物分布表
名称 细菌 头 腋 唾 粪 皮 屑 部 前 手 皮 窝 液 便 粒子脱落
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人员在洁净室散播的微生物数量
人员 散发微生物 数量 20-100/cm2 数千个 104-106 106-108/ml 106-107/ml
位 额
数
量
10~10万/cm2 100~10万/cm2 100万/cm2 1000万/cm2 1000万/g 10亿/g 710亿/g 701亿/天
无菌生产洁净区的良好行为规范 5）保持整个身体在单向气流通道之外。 采用单向流设计是为了保护无菌设备的表面、容 器-密封件以及产品。在关键区内单向流保护的 破坏会增加产品污染的风险。 6）用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作。 为保持无菌物料附近的无菌状态，应在适当的侧 面进行操作，在垂直单向流条件下，不得在产品 上游方向进行无菌操作。
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典型无菌意识错误（3）
发现在…操作中有三个不同的场合，操作者用 手移动了椅子，然后操作者都没有进行手部消 毒，就在灌装过程中调节了灌装设备和灌装头。 然而公司的环境监控程序中没有包括对椅子的 微生物监控。 发现实验员/工程师…进行灌装和压塞操作。通 过审核其培训记录，发现其没有接受过履行该 操作所要求的相应岗位培训。
第1节.GMP对生产与过程控制的通用要求
严格执行批生产记录操作要求，不得随意变更。 关键的测量/称重或分装操作要第二人现场复核或有类 似控制手段。 应将生产过程中指定步骤的实际收率与规定收率比较。 严格执行中间控制的检查、取样和检测； 应对各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质 量的影响或潜在影响。 需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放。 有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执 行安全操作规程，并采取有效的防范措施。
典型无菌意识错误（4）
发现操作者的袖子拖过装塞子的托盘和部分压塞的瓶子。 发现操作者直接用手握住瓶颈，越过未压塞瓶子。 操作者用耙子调整敞开的冻干机和机中的托盘，而耙子不 用时被搁置在地面。 发现操作者在放置半压塞瓶子的托盘时，把胳膊和头也伸 入冻干机中。 发现操作者在灌装和压塞的层流罩下和敞开的冻干机开口 附近快速移动。
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第1节.GMP对生产与过程控制的通用要求；
1.根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程； 2.根据工艺规程来制定批生产记录； 3.研发小试报告与中试报告要支持工艺规程和批生产记录； 4.工艺验证输入结果必须跟注册批准的工艺一致（国内）； 5.批生产记录中关键操作参数与关键质量控制点必须与批准的工 艺一致； 6.批生产记录在可操作性方面可以比工艺规程更细；
人员污染的途径和方式
人的手指及皮肤 头发 水液（如呼吸和咳嗽/喷嚏等） 衣着 化妆品和珠宝手饰等 人员操作不当
按药典USP规定大容量注射剂取样数为20瓶；如污染率为5%，检出概 率仅为64%，批无菌检验合格≠批无菌合格。
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在无菌（Aseptic）工艺中，药品最大的微生 物污染来自于操作人员，为什么请思考？ 为什么请思考？
第1节.GMP对生产与过程控制的通用要求
生产与过程控制基本要素 人员 物料 标识 现场定置管理与受控 贮存 收率与物料平衡 防止污染与交叉污染 物料转运与控制 工艺规程与规范操作 偏差与管理 洁净区控制与管理 设备管理与维护 中间控制与检测
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人
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机
料
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法
环
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无菌产品生产的无菌意识（看组数据）
编 污染率 号 （%） 1 2 3 4 5 6 5 10 15 20 77.64 0.1 通过无菌检查的概率（%） 1 95 90 85 80 22.4 2 90 81 72 64 5 4 81 66 52 41 10 60 35 20 11 15 46 21 9 4 20 36 12 4 1 5 3000
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无菌生产洁净区的良好行为规范 4）缓慢和小心移动 快速移动会在关键区域产生紊流。它们破坏单向 流，造成超越洁净厂房设计及控制参数的不良状况。 缓慢和小心移动是洁净厂房始终遵循的基本原则。 动作应当尽量平缓，双手不得下垂、叉腰、夹在腋 下或高举过过肩部，应放在胸前（包括静止时）。 尽量避免下蹲动作，更不应躺在地面或坐在地面上。 如果因为维修不可避免这些动作时，维修后应立即 更换衣服，并避免交叉污染。
来自近期 FDA警告信
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来自近期 FDA警告信
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无菌生产洁净区的良好行为规范 1）尽量减少进入洁净区的人数和次数 。 洁净区人数一般控制在 1 人/(2-4)m2,无菌区 尽量保持工作需要的最低人数。 检查和控制都 要尽可能在洁净区外面进行，辅助人员尽量靠 层流区域外侧，生产无关人员尽量不进入洁净 区。进入无菌区人数应通过验证来确定。 2）人员在进入无菌区域前应用无菌的消毒剂 （如酒精）消毒双手。无菌工艺的更衣要用酒 精消毒至少包括二次，按SOP要求进行。
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无菌生产洁净区的良好行为规范 7）在关键区域的任何情况下，人员间应保持一 段距离，人员的着装（包括无菌手套）不可相 互接触。操作人员尽可能不说话，必要时，可 先退出关键区域后再与其他人员交谈。 8）每次接触物品后应对双手进行消毒，晾干后 进行下一步操作。即使没有接触任何物品，也 应定期（如每隔 10 到 20 分钟）对双手进行 再次消毒。如果在关键区域内进行关键操作 （如涉及所有灌装部件、悬浮颗粒及浮游菌取 样口操作等）之前进行了其他操作，则应退出 关键区域重新消毒双手后方能进入关键区域进 行关键操作。
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无菌生产洁净区的良好行为规范 （9）进入关键区域后应定期检查着装，尤其在 进行动作幅度较大的操作之后应确认头套、脚 套是否穿戴紧密。 （10）在关键区域中的任何时候，双手都不应 接触地面。如果不小心接触了地面，那么必须 立即返回更衣室内更换手套后方可进入关键区 域。 (11)无菌生产洁净区内所有开、关门的操作， 应尽量避免用手直接接触，宜使用肘部、前臂、 背部等身体部分来完成，避免交叉污染。
研发 报告
工艺验 证报告
9
注册批 准工艺
批生产 记录
10
第2节.GMP对特定生产与过程控制的要求 本节包括以下内容： 1.无菌药品GMP管理的基本原则； 2.无菌产品生产的无菌意识； 3.GMP对原料药生产的一些特殊要求； 4.生物制品生产过程控制关键点；
第2节.GMP对特定生产与过程控制的要求
GMP附录1《无菌药品 》：无菌药品GMP管理的基本原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生 产应有各种特殊要求（洁净度级别及监测、隔离操作技 术、培养基模拟灌装试验、人员更衣确认） 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培 训及其工作态度。 无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法 及规程进行。 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的 最终操作（如灭菌与无菌过滤）或成品检验。理由如下 页。
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药品生产与过程控制务实培训
李永康 2012-11
1
培训目录
第1章: GMP对生产与过程控制的要求 第2章: 生产过程控制关键点 第3章: 污染与交叉污染的预防 第4章：常见问题与案例分析
序1：如何理解与应用法规
IF GMP says you should do it ,YOU probably should do it 要求你做得,就必须做 IF GMP does not prohibit to do it , IT IS probably OK to do It 没阻止你做得, 就可以做 IF GMP does not say to do it , YOU probably don’t have to do it 没要求你做得, 可能就 不需做 IF GMP prohibits to do it, YOU probably should not do it 阻止你做得, 就不能做
人是空气中微生物的主 要携带者。只有没有人 没有人进 入的洁净室才能达到真正 的“洁净”。 这就是为什么在洁净区 要控制人数进入，为什么 更衣更鞋要规范的原因。
指尖 手 喷嚏/咳 嗽 吐痰 流鼻涕
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鼻内分泌物
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要求在洁净区动作要轻的理由
体 站 坐 走 运 动 态 散发粒子数（个/min） 10万 50万 500~1000万 1500~3000万
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典型无菌意识错误（1） 无菌意识差更衣失败，原因包括： 不正确的程序。 更衣中快速移动造成粒子脱落； 更衣中的抽吸效应能够使污染的空气透过工 作服。 触摸了皮肤或其他污染源。 不正确的佩戴口罩和护目镜。
典型无菌意识错误（2）
操作者把手臂伸到被烘产品、灌装头和开口玻璃瓶等上 方。发烟研究显示空气流动从A级的关键区域到次关键区 域再到B级背景区。在A级上方移动是不允许的。 无菌生产线时使用了非无菌器具。例如：橡胶塞堵塞了料 斗到压塞处的传送通道，使用存放在B级背景区的镊子清 理。尽管镊子进行了消毒也会导致污染。 排除故障时没有清场。例如：因故障更换灌装器的配件。 故障使灌装线停止后，有三个瓶子敞口位于压塞单元前， 这样是不允许的。故障排除后，灌装线继续运行，这三瓶 至少会有一瓶被污染。
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序1：黄金法则解说
序2：管理需要创新，创新的前题是解决思维障碍
1.游戏目的：明白要将思维障碍拿去才能有创新意识。 2.游戏方法：请从下图竖的一列中拿出一个硬币重组（除交 叉的那个之外的任何一个） ，使每行都有六个 硬币。 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 3.请思考：1）正确答案是什么？2）思维障碍在哪里？3）质 量管理（GMP）如何提升与创新？
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药品污染微生物后有何后果?
致病菌会导致传染病。 在使用注射剂后，即使微生物是非致病的，也会导致败血 病。 内毒素和热源会引起发烧。 药品中存在微生物会导致药品质量降低，如： • 缩短有效期 • 药效不均一 • 颜色变化/出现浑浊 • 味道变化 • 气味变化
无菌意识（无菌工艺）
成功实行无菌工艺操作：必不可少的是持续 进行扎实的培训，无菌操作人员的资格确认 与日常的微生物监测。资格确认应包括更衣 后的微生物监测。 培训内容包括：无菌技术、洁净区行为与人 员卫生、更衣熟练度和无菌操作特定的SOP。 避免整个身体进入A级层流中操作。为什么？ 关键区域（A级/B级）中或周围禁止讲话，为 什么？
人的头发、皮肤与呼吸咳嗽
人体每天脱落6至13克皮屑。每分钟从人类皮肤 中要散发出约10,000个微生物。更衣就是要最大 可能地阻止其释放到工作现场。所以更衣顺序要 合理、并要收好袖口和领口等。 呼吸和咳嗽将产生出大量水滴，这种水滴既含有 尘粒污染也含有微生物污染。口腔是对污染最为 敏感的地区。一次咳嗽或喷嚏将把百万个微生物 引入工作环境内。所以要带口罩。
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1.上述法则适用任何法律与法规。 2.上述法则国内和国外均适用。 3. 法规研究的重点是第二和第三条。 4. 管理人员应当掌握上述原则。
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第1章:GMP对生产与过程控制的要求
第1章 目 录 第1节.GMP对生产与过程控制的通用要求； 第2节.GMP对特定生产与过程控制的要求； 第3节.生产与过程控制系统的关键SOP； 第4节.过程控制的策略、时机与重点； 第5节.原料药与制剂生产工艺规程与批记录区别
无菌生产洁净区的良好行为规范 3）仅用无菌工器具接触无菌物料 在处理已灭菌物料时，始终须使用无菌工具。 在每次使用期间，无菌工器具应保存在A级环境 中，保存方式应能避免污染（如放在无菌容器 中）。在操作全过程中，应在必要时更换工具。 首次更衣后，应在必要时将所戴的无菌手套 消毒或更换，以最大限度地降低污染的风险。 人员不应以其衣着或手套的任何部位直接接 触无菌产品、无菌容器、无菌密封件及关键表 面。
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人体微生物分布表
名称 细菌 头 腋 唾 粪 皮 屑 部 前 手 皮 窝 液 便 粒子脱落
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人员在洁净室散播的微生物数量
人员 散发微生物 数量 20-100/cm2 数千个 104-106 106-108/ml 106-107/ml
位 额
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10~10万/cm2 100~10万/cm2 100万/cm2 1000万/cm2 1000万/g 10亿/g 710亿/g 701亿/天
无菌生产洁净区的良好行为规范 5）保持整个身体在单向气流通道之外。 采用单向流设计是为了保护无菌设备的表面、容 器-密封件以及产品。在关键区内单向流保护的 破坏会增加产品污染的风险。 6）用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作。 为保持无菌物料附近的无菌状态，应在适当的侧 面进行操作，在垂直单向流条件下，不得在产品 上游方向进行无菌操作。
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典型无菌意识错误（3）
发现在…操作中有三个不同的场合，操作者用 手移动了椅子，然后操作者都没有进行手部消 毒，就在灌装过程中调节了灌装设备和灌装头。 然而公司的环境监控程序中没有包括对椅子的 微生物监控。 发现实验员/工程师…进行灌装和压塞操作。通 过审核其培训记录，发现其没有接受过履行该 操作所要求的相应岗位培训。
第1节.GMP对生产与过程控制的通用要求
严格执行批生产记录操作要求，不得随意变更。 关键的测量/称重或分装操作要第二人现场复核或有类 似控制手段。 应将生产过程中指定步骤的实际收率与规定收率比较。 严格执行中间控制的检查、取样和检测； 应对各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质 量的影响或潜在影响。 需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放。 有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执 行安全操作规程，并采取有效的防范措施。
典型无菌意识错误（4）
发现操作者的袖子拖过装塞子的托盘和部分压塞的瓶子。 发现操作者直接用手握住瓶颈，越过未压塞瓶子。 操作者用耙子调整敞开的冻干机和机中的托盘，而耙子不 用时被搁置在地面。 发现操作者在放置半压塞瓶子的托盘时，把胳膊和头也伸 入冻干机中。 发现操作者在灌装和压塞的层流罩下和敞开的冻干机开口 附近快速移动。
wk.baidu.com
第1节.GMP对生产与过程控制的通用要求；
1.根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程； 2.根据工艺规程来制定批生产记录； 3.研发小试报告与中试报告要支持工艺规程和批生产记录； 4.工艺验证输入结果必须跟注册批准的工艺一致（国内）； 5.批生产记录中关键操作参数与关键质量控制点必须与批准的工 艺一致； 6.批生产记录在可操作性方面可以比工艺规程更细；
人员污染的途径和方式
人的手指及皮肤 头发 水液（如呼吸和咳嗽/喷嚏等） 衣着 化妆品和珠宝手饰等 人员操作不当
按药典USP规定大容量注射剂取样数为20瓶；如污染率为5%，检出概 率仅为64%，批无菌检验合格≠批无菌合格。
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在无菌（Aseptic）工艺中，药品最大的微生 物污染来自于操作人员，为什么请思考？ 为什么请思考？
第1节.GMP对生产与过程控制的通用要求
生产与过程控制基本要素 人员 物料 标识 现场定置管理与受控 贮存 收率与物料平衡 防止污染与交叉污染 物料转运与控制 工艺规程与规范操作 偏差与管理 洁净区控制与管理 设备管理与维护 中间控制与检测
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无菌产品生产的无菌意识（看组数据）
编 污染率 号 （%） 1 2 3 4 5 6 5 10 15 20 77.64 0.1 通过无菌检查的概率（%） 1 95 90 85 80 22.4 2 90 81 72 64 5 4 81 66 52 41 10 60 35 20 11 15 46 21 9 4 20 36 12 4 1 5 3000
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无菌生产洁净区的良好行为规范 4）缓慢和小心移动 快速移动会在关键区域产生紊流。它们破坏单向 流，造成超越洁净厂房设计及控制参数的不良状况。 缓慢和小心移动是洁净厂房始终遵循的基本原则。 动作应当尽量平缓，双手不得下垂、叉腰、夹在腋 下或高举过过肩部，应放在胸前（包括静止时）。 尽量避免下蹲动作，更不应躺在地面或坐在地面上。 如果因为维修不可避免这些动作时，维修后应立即 更换衣服，并避免交叉污染。
来自近期 FDA警告信
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无菌生产洁净区的良好行为规范 1）尽量减少进入洁净区的人数和次数 。 洁净区人数一般控制在 1 人/(2-4)m2,无菌区 尽量保持工作需要的最低人数。 检查和控制都 要尽可能在洁净区外面进行，辅助人员尽量靠 层流区域外侧，生产无关人员尽量不进入洁净 区。进入无菌区人数应通过验证来确定。 2）人员在进入无菌区域前应用无菌的消毒剂 （如酒精）消毒双手。无菌工艺的更衣要用酒 精消毒至少包括二次，按SOP要求进行。
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无菌生产洁净区的良好行为规范 7）在关键区域的任何情况下，人员间应保持一 段距离，人员的着装（包括无菌手套）不可相 互接触。操作人员尽可能不说话，必要时，可 先退出关键区域后再与其他人员交谈。 8）每次接触物品后应对双手进行消毒，晾干后 进行下一步操作。即使没有接触任何物品，也 应定期（如每隔 10 到 20 分钟）对双手进行 再次消毒。如果在关键区域内进行关键操作 （如涉及所有灌装部件、悬浮颗粒及浮游菌取 样口操作等）之前进行了其他操作，则应退出 关键区域重新消毒双手后方能进入关键区域进 行关键操作。
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无菌生产洁净区的良好行为规范 （9）进入关键区域后应定期检查着装，尤其在 进行动作幅度较大的操作之后应确认头套、脚 套是否穿戴紧密。 （10）在关键区域中的任何时候，双手都不应 接触地面。如果不小心接触了地面，那么必须 立即返回更衣室内更换手套后方可进入关键区 域。 (11)无菌生产洁净区内所有开、关门的操作， 应尽量避免用手直接接触，宜使用肘部、前臂、 背部等身体部分来完成，避免交叉污染。
研发 报告
工艺验 证报告
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注册批 准工艺
批生产 记录
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第2节.GMP对特定生产与过程控制的要求 本节包括以下内容： 1.无菌药品GMP管理的基本原则； 2.无菌产品生产的无菌意识； 3.GMP对原料药生产的一些特殊要求； 4.生物制品生产过程控制关键点；
第2节.GMP对特定生产与过程控制的要求
GMP附录1《无菌药品 》：无菌药品GMP管理的基本原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生 产应有各种特殊要求（洁净度级别及监测、隔离操作技 术、培养基模拟灌装试验、人员更衣确认） 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培 训及其工作态度。 无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法 及规程进行。 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的 最终操作（如灭菌与无菌过滤）或成品检验。理由如下 页。
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药品生产与过程控制务实培训
李永康 2012-11
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培训目录
第1章: GMP对生产与过程控制的要求 第2章: 生产过程控制关键点 第3章: 污染与交叉污染的预防 第4章：常见问题与案例分析
序1：如何理解与应用法规
IF GMP says you should do it ,YOU probably should do it 要求你做得,就必须做 IF GMP does not prohibit to do it , IT IS probably OK to do It 没阻止你做得, 就可以做 IF GMP does not say to do it , YOU probably don’t have to do it 没要求你做得, 可能就 不需做 IF GMP prohibits to do it, YOU probably should not do it 阻止你做得, 就不能做
人是空气中微生物的主 要携带者。只有没有人 没有人进 入的洁净室才能达到真正 的“洁净”。 这就是为什么在洁净区 要控制人数进入，为什么 更衣更鞋要规范的原因。
指尖 手 喷嚏/咳 嗽 吐痰 流鼻涕
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要求在洁净区动作要轻的理由
体 站 坐 走 运 动 态 散发粒子数（个/min） 10万 50万 500~1000万 1500~3000万