咖啡因合成
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• 1 合成方法简介： • 该法以氯乙酸为起始原料，先经氰化得到氰乙酸，再与二
甲脲缩合后碱性条件下闭环得到1，3一二甲基一4一亚氨 基脲嗪（二甲基4一亚氨基脲嗪)，再经亚硝化、还原、甲 酞化得到1，3一二甲基一4一氨基一5一甲酸氨基脲嗪(二 甲基一4一氨基一5一甲酞氨基脲嗪)，再碱性条件下闭环 得茶碱，甲基化得到咖啡因.先经氰化得到氰乙酸，再与二 甲，3一二甲基一亚氨基脉嗦(二甲甲酞化得到1，3一二基 一4一氨基再碱性条件下闭环得茶碱，甲基化得咖啡因
参考文献：
• [1] 盛建伟.咖啡因合成工艺的研究 [D].沈阳药 科大学，2006.
• [2] 杜德平.咖啡因合成工艺改进 [D].山东大学， 2005.
• 粗品咖啡因加水溶解后再经过氧化脱色精制过程后再进行结晶、离心、 干燥、粉碎等过程，最终得到成品咖啡因。流程中茶碱钠盐离心后得 到的母液经过辛醇提取回收茶碱钠盐回用于甲基化工序，粗品咖啡因 离心后得到的粗品咖啡因母液经过氯仿提取后回收粗品咖啡因回用于 精制过程，成品离心后得到的成品母液经浓缩后回收得粗品咖啡因回 用于精制过程。在整个流程中，主要有氰化、缩合、环合、亚硝化、 还原、酞化、甲基化、氧化、中和等化学反应过程，同时也使用了洗 涤、萃取、反萃取、离心分离、脱色、精馏、浓缩、干燥、粉碎等物 理过程，整个生产工艺比较复杂。经过长期的发展，从氯乙酸到咖啡 因总收率以氯乙酸为起始原料计算可达到74%以上。
合成路线：
缺点：该法在咖啡因合成早期应用较多， 在二甲脲法出现后，逐渐被淘汰。
方案三： 1,3二甲基-4-亚氨基脲嗪溴化法合 成咖啡因
• 合成方法简介： • 该法在1，3-二甲基-4亚氨基之前的过程与1.3法一样，其
后经5位上的溴化后，在乙醇钠存在下与甲基甲酸氨直接 合成得到咖啡因。
•
优点：合成路线短
咖啡因合成工艺研究
简介：
• 咖啡因是一种黄嘌呤生物碱化合物，是一种中枢 神经兴奋剂，能够暂时的驱走睡意并恢复精力。 有咖啡因成分的咖啡、茶、软饮料及能量饮料十 分畅销，因此，咖啡因也是世界上最普遍被使用 的精神药品。
基本信息：
• 其他名称：三甲基黄嘌呤、 三甲基黄嘌呤、茶毒、马黛因、 瓜拉纳 因子、甲基可可碱
一般可溶；石油醚、醚及苯中微溶 • 熔点： 237 °C • 沸点： 178 °C （升华） • 酸度系数： （pKa） 10.4 （40 °C） • 主要危害： 吸入、吞咽及皮肤吸收均可能致命。
闪点： N/A
咖啡因的合成方法综述
↗氰乙酸乙酷在乙醇钠存在下，与尿素缩合 1 氰乙酸乙酯尿素法
↘氰乙酸乙酷在丁醇钠存在下，与尿素合 • 2 氰乙酸与尿素合成法 • 3 1,3二甲基-4-亚氨基脲嗪溴化法合成咖啡因 • 4 以尿酸为起始原料的半合成法 • 5 二甲脲与氰乙酸路线合成法 • 6甲醛路线合备人员和动力，产品质
量好，收率高。 • 2、咖啡因在黄嘌呤1，3位上二甲基的事先引入，
即在氰乙酰脲分子中引入二甲基后，中间体物理 化学性质发生了变化，容易进行下一步反应，特 别是增加了二甲氨基酰脲的稳定性
合成方法：
该路线以氯乙酸为起始原料，先将氯乙酸中和成氯乙酸钠，与氰化钠 进行氰化反应生成氰乙酸钠，再用盐酸酸化使氰乙酸钠变为氰乙酸， 再与二甲脉在无水条件下经醋醉催化发生缩合反应，生成二甲基氰乙 酞脉，二甲基氰乙酞脉在碱性条件下发生环合生成二甲基4AU，与亚 硝酸钠在酸性条件下生成二甲基NAU，再以Raney一Ni为催化剂与氢气 进行还原反应生成二甲基DAU，与甲酸进行酞化反应形成二甲基FAU， 碱性条件下闭环形成茶碱钠盐，离心得到固体茶碱钠盐，经过甲基化 反应形成咖啡因，离心后得到粗品咖啡因
方案一：氰乙酸乙酯尿素法
• 1氰乙酸乙酷在乙醇钠存在下，与尿素缩合
该法优缺点：
• 优点：该种方法在咖啡因合成的早期报道 及应用较多，国内在初期合成时采用较多
• 缺点：收率不高，且需消耗大量的原料酒 精
2 氰乙酸乙酷在丁醇钠存在下，与尿素合
缺点：收率低
方案二：氰乙酸与尿素合成法
• 合成方法简介：以氯乙酸为原料，制得氰乙酸， 加尿素，在醋酐存在下，缩合成氰乙酰脲，于 NaOH溶液中环合，得4-亚氨基脲嗪钠，经亚硝 化生成4-亚氨基-5-亚硝基脲嗪(紫尿酸)，经还原 成4，5-二氨基脲嗪，再以甲酸进行甲酰化，生成 4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪，经硫酸二甲酯甲基化， 生成1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰基脲嗪，然后，在 碱中环合得茶碱钠盐，再用硫酸二甲酯甲基化制 得咖啡因
合成路线：
：
• 特点： • 在于咖啡因在黄嘌呤1，3一位上二甲基的事先引
入，即在氰乙酰脲分子中引入二甲基后，中间体 的物理化学性质发生了变化，容易进行下一反应， 特别是增加了二甲氨基脲嗪的稳定性，工艺简单， 节省设备、人员和动力，产品质量好，收率高， 是一个比较先进的合成路线，
我们选择的合成方法： 方案五.二甲脲与氰乙酸路线合成法
• 缺点：合成收率低
方案四：以尿酸为起始原料的半合 成法
• 合成方法： • 尿酸在醋配及醋酸条件下开环后水解得到4，5-二
氨基脲嗪，甲酞化、甲基化、闭环后得茶碱，再 经甲基化得咖啡因。
合成路线：
半合成法在合成咖 啡因初期时有较多 研究，全合成路线 得到发展后己经弃 用。
方案五：二甲脲与氰乙酸路线合成法
• 分子式：C8H10N4O2 • SMILES：O=C1C2=C(N=CN2C)N(C(=O)N1C)C • 摩尔质量：194.19 g mol−1 • 外观： 无嗅，白色针状或粉状固体 • 密度和相态： 1.2 g/cm³, 固体 • 水中溶解性：微溶 • 其他溶剂：乙酸乙酯、嘧啶、吡咯、四氢呋喃中可溶；酒精和丙酮中
甲脲缩合后碱性条件下闭环得到1，3一二甲基一4一亚氨 基脲嗪（二甲基4一亚氨基脲嗪)，再经亚硝化、还原、甲 酞化得到1，3一二甲基一4一氨基一5一甲酸氨基脲嗪(二 甲基一4一氨基一5一甲酞氨基脲嗪)，再碱性条件下闭环 得茶碱，甲基化得到咖啡因.先经氰化得到氰乙酸，再与二 甲，3一二甲基一亚氨基脉嗦(二甲甲酞化得到1，3一二基 一4一氨基再碱性条件下闭环得茶碱，甲基化得咖啡因
参考文献：
• [1] 盛建伟.咖啡因合成工艺的研究 [D].沈阳药 科大学，2006.
• [2] 杜德平.咖啡因合成工艺改进 [D].山东大学， 2005.
• 粗品咖啡因加水溶解后再经过氧化脱色精制过程后再进行结晶、离心、 干燥、粉碎等过程，最终得到成品咖啡因。流程中茶碱钠盐离心后得 到的母液经过辛醇提取回收茶碱钠盐回用于甲基化工序，粗品咖啡因 离心后得到的粗品咖啡因母液经过氯仿提取后回收粗品咖啡因回用于 精制过程，成品离心后得到的成品母液经浓缩后回收得粗品咖啡因回 用于精制过程。在整个流程中，主要有氰化、缩合、环合、亚硝化、 还原、酞化、甲基化、氧化、中和等化学反应过程，同时也使用了洗 涤、萃取、反萃取、离心分离、脱色、精馏、浓缩、干燥、粉碎等物 理过程，整个生产工艺比较复杂。经过长期的发展，从氯乙酸到咖啡 因总收率以氯乙酸为起始原料计算可达到74%以上。
合成路线：
缺点：该法在咖啡因合成早期应用较多， 在二甲脲法出现后，逐渐被淘汰。
方案三： 1,3二甲基-4-亚氨基脲嗪溴化法合 成咖啡因
• 合成方法简介： • 该法在1，3-二甲基-4亚氨基之前的过程与1.3法一样，其
后经5位上的溴化后，在乙醇钠存在下与甲基甲酸氨直接 合成得到咖啡因。
•
优点：合成路线短
咖啡因合成工艺研究
简介：
• 咖啡因是一种黄嘌呤生物碱化合物，是一种中枢 神经兴奋剂，能够暂时的驱走睡意并恢复精力。 有咖啡因成分的咖啡、茶、软饮料及能量饮料十 分畅销，因此，咖啡因也是世界上最普遍被使用 的精神药品。
基本信息：
• 其他名称：三甲基黄嘌呤、 三甲基黄嘌呤、茶毒、马黛因、 瓜拉纳 因子、甲基可可碱
一般可溶；石油醚、醚及苯中微溶 • 熔点： 237 °C • 沸点： 178 °C （升华） • 酸度系数： （pKa） 10.4 （40 °C） • 主要危害： 吸入、吞咽及皮肤吸收均可能致命。
闪点： N/A
咖啡因的合成方法综述
↗氰乙酸乙酷在乙醇钠存在下，与尿素缩合 1 氰乙酸乙酯尿素法
↘氰乙酸乙酷在丁醇钠存在下，与尿素合 • 2 氰乙酸与尿素合成法 • 3 1,3二甲基-4-亚氨基脲嗪溴化法合成咖啡因 • 4 以尿酸为起始原料的半合成法 • 5 二甲脲与氰乙酸路线合成法 • 6甲醛路线合备人员和动力，产品质
量好，收率高。 • 2、咖啡因在黄嘌呤1，3位上二甲基的事先引入，
即在氰乙酰脲分子中引入二甲基后，中间体物理 化学性质发生了变化，容易进行下一步反应，特 别是增加了二甲氨基酰脲的稳定性
合成方法：
该路线以氯乙酸为起始原料，先将氯乙酸中和成氯乙酸钠，与氰化钠 进行氰化反应生成氰乙酸钠，再用盐酸酸化使氰乙酸钠变为氰乙酸， 再与二甲脉在无水条件下经醋醉催化发生缩合反应，生成二甲基氰乙 酞脉，二甲基氰乙酞脉在碱性条件下发生环合生成二甲基4AU，与亚 硝酸钠在酸性条件下生成二甲基NAU，再以Raney一Ni为催化剂与氢气 进行还原反应生成二甲基DAU，与甲酸进行酞化反应形成二甲基FAU， 碱性条件下闭环形成茶碱钠盐，离心得到固体茶碱钠盐，经过甲基化 反应形成咖啡因，离心后得到粗品咖啡因
方案一：氰乙酸乙酯尿素法
• 1氰乙酸乙酷在乙醇钠存在下，与尿素缩合
该法优缺点：
• 优点：该种方法在咖啡因合成的早期报道 及应用较多，国内在初期合成时采用较多
• 缺点：收率不高，且需消耗大量的原料酒 精
2 氰乙酸乙酷在丁醇钠存在下，与尿素合
缺点：收率低
方案二：氰乙酸与尿素合成法
• 合成方法简介：以氯乙酸为原料，制得氰乙酸， 加尿素，在醋酐存在下，缩合成氰乙酰脲，于 NaOH溶液中环合，得4-亚氨基脲嗪钠，经亚硝 化生成4-亚氨基-5-亚硝基脲嗪(紫尿酸)，经还原 成4，5-二氨基脲嗪，再以甲酸进行甲酰化，生成 4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪，经硫酸二甲酯甲基化， 生成1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰基脲嗪，然后，在 碱中环合得茶碱钠盐，再用硫酸二甲酯甲基化制 得咖啡因
合成路线：
：
• 特点： • 在于咖啡因在黄嘌呤1，3一位上二甲基的事先引
入，即在氰乙酰脲分子中引入二甲基后，中间体 的物理化学性质发生了变化，容易进行下一反应， 特别是增加了二甲氨基脲嗪的稳定性，工艺简单， 节省设备、人员和动力，产品质量好，收率高， 是一个比较先进的合成路线，
我们选择的合成方法： 方案五.二甲脲与氰乙酸路线合成法
• 缺点：合成收率低
方案四：以尿酸为起始原料的半合 成法
• 合成方法： • 尿酸在醋配及醋酸条件下开环后水解得到4，5-二
氨基脲嗪，甲酞化、甲基化、闭环后得茶碱，再 经甲基化得咖啡因。
合成路线：
半合成法在合成咖 啡因初期时有较多 研究，全合成路线 得到发展后己经弃 用。
方案五：二甲脲与氰乙酸路线合成法
• 分子式：C8H10N4O2 • SMILES：O=C1C2=C(N=CN2C)N(C(=O)N1C)C • 摩尔质量：194.19 g mol−1 • 外观： 无嗅，白色针状或粉状固体 • 密度和相态： 1.2 g/cm³, 固体 • 水中溶解性：微溶 • 其他溶剂：乙酸乙酯、嘧啶、吡咯、四氢呋喃中可溶；酒精和丙酮中