肺动脉高压的新型分子靶点治疗的临床研究进展

重构: (假说)恶性病变？
增殖
成纤维细胞 内皮
凋亡
肌细胞
移行
炎症细胞
抗血管重构靶点？
调节分子/受体
前列腺素类似物、血清素对抗物 内皮素对抗物
中和抗体
通道 阻断剂
生长因子 对抗物
细胞信号分子/转录因子
PDE 抑制剂
sGC刺激物
siRNA、 antisense
MAPK 抑制剂
raf/ras 阻断剂
效应器
MAPK 抑制剂
raf/ras 阻断剂
效应器
细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)
生存素 弹性蛋白酶 基质金属蛋白酶、糜蛋白酶
PDE1在肺动脉微血管中的表达
PDE1抑制剂逆转实验性肺动脉高压
抗血管重构靶点？
调节分子/受体
前列腺素类似物、血清素对抗物 内皮素对抗物
中和抗体
通道 阻断剂
生长因子 对抗物
肺动脉高压的新型分子靶点治疗的 临床研究进展
德国马普学会心肺研究中心 Giessen大学
血管扩张治疗现状
•目前明确的主要信号途径
•前列腺素类似物 (伊洛前列腺素 、前列环素、 贝拉普罗、依前列醇 )
•ETA/B i (波生坦) 和ETA I (Sitaxsentan, Ambrisentan)
•PDE5i(西地那非、他达那非)
细胞信号分子/转录因子
PDE 抑制剂
sGC刺激物
siRNA、 antisense
MAPK 抑制剂
raf/ras 阻断剂
效应器
细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)
生存素 弹性蛋白酶 基质金属蛋白酶、糜蛋白酶
DCA逆转实验性肺动脉高压
DCA抑制丙酮酸脱氢酶激酶并调节线粒体糖酵解为葡萄糖氧化 - 逆转瓦勃效应操作除外PHT
raf/ras 阻断剂
效应器
细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)
生存素 弹性蛋白酶 基质金属蛋白酶、糜蛋白酶
弹性蛋白酶抑制剂
抗血管重构靶点？
调节分子/受体
前列腺素类似物、血清素对抗物 内皮素对抗物
中和抗体
通道 阻断剂
生长因子 对抗物
细胞信号分子/转录因子
PDE 抑制剂
sGC刺激物
siRNA、 antisense
调节分子/受体
前列腺素类似物、血清素对抗物 内皮素对抗物
中和抗体
通道 阻断剂
生长因子 对抗物
细胞信号分子/转录因子
PDE 抑制剂
sGC刺激物
siRNA、 antisense
MAPK 抑制剂
raf/ras 阻断剂
效应器
细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)
生存素 弹性蛋白酶 基质金属蛋白酶、糜蛋白酶
蛋白酪氨酸激酶
细胞周期蛋白依赖性激酶 (Cபைடு நூலகம்K)
生存素 弹性蛋白酶 基质金属蛋白酶、糜蛋白酶
新化合物
•新型血管扩张剂： sGC激活剂、Rho激酶抑制剂、血清素对抗物
•非血管活性抗增殖药物： 酪氨酸激酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂
•凋亡诱导剂： 肝乐(DCA)、生存素抑制剂
•干细胞、内皮祖细胞、基因转移、siRNA
抗血管重构靶点？
索拉非尼对实验性肺动脉高压中的作用
内皮生长因子受体阻断肺动脉高压大鼠 中层平滑肌细胞凋亡并促进细胞生存
抗血管重构靶点？
调节分子/受体
前列腺素类似物、血清素对抗物 内皮素对抗物
中和抗体
通道 阻断剂
生长因子 对抗物
细胞信号分子/转录因子
PDE 抑制剂
sGC刺激物
siRNA、 antisense
MAPK 抑制剂
以生存素为靶点的基因治疗 选择性诱导肺血管凋亡并逆转PAH
总结
•许多血管扩张剂已证实在PH治疗中具有临床疗效 (前列腺素类似物、PDE5抑制剂、ERAs)
•单药应用可能出现临床病情加重(联合治疗)
•新型血管扩张剂研发 (sGC激活剂、Rho激酶抑制剂、5-HT抑制剂)
•新型逆转血管重构药物： TKi 、弹性蛋白酶抑制剂、DCA、PDE1抑制剂、TGF-b抑制剂(Alk5)、 他汀类药物
•~100种蛋白酪氨酸激酶 •59种受体酪氨酸激酶(RTK) •32种非受体酪氨酸激酶 •调节细胞功能
如增殖、分化、抗凋亡 •>70%已知癌基因、前癌基因 参与RTK编码
酪氨酸激酶的作用
增殖
侵袭
分泌
移行
抗凋亡
STI571 逆转野百合碱诱导的动脉性肺动脉高压
伊马替尼治疗IPAH的病例报告
Kinome图示