曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的恩怨

HERA研究结果：队列1

在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）
曲妥珠单抗组
观察组
全组
N
至CNS转移时间 (年)
1703
1· 31 (0· 53–2· 03)
1698
1· 25 (0· 53–2· 13)
3401
1· 26 (0· 53–2· 03)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
观察组 227 129 (57%)（7.6%） 98 (43%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
累积计算合理吗？ ----无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组
4年
随访
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有CNS 复发 37.6%
内容

“怨”：
–
曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移
“恩”：
– –
曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发 生
P=0.018
HER2阴性/手术 (n=1186)
HER2阳性/T(n=161)
内容

“怨”：
–
曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– –
曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
内容

“怨”：
–
曲妥珠单抗会促进脑转移吗？
“恩”：
– –
曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？
首次复发事件是脑转移
Breast Cancer Res Treat (2008) 109:231–239
III期 计划N=650 • 主要终点 − CNS作为首次复发部 位的发生率 • 次要终点 − PFS (随机至进展和/ 或死亡的时间) − OS − ORR, CBR − 至首次CNS进展的时 间 − 任何时间CNS进展的 发生率 − 安全性
•任何线的治疗
•无CNS转移 •可评估的全身疾病 分层因素 分 机
1.Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率 HERA研究结果：队列2


分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件
观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组
曲妥珠单抗1年 N 有CNS转移的死亡 无CNS进展的死亡 186 88 (47%)（5.2%） 98 (53%)
----卡培他滨：359.35 2. 血脑屏障通透性增高可以 内皮细胞还被一层连续不断的基 通过69000 蛋白质 膜包围着 ----曲妥珠单抗：185000
---- 拉帕替尼：925.46
内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连 接紧密脑毛细血管缺少一般毛细 血管所具有的孔，或者这些孔既 少且小。
Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47:323-55.
HER2阳性/T+ (n=53)
•Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床Ⅰ-Ⅲ期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥 珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。
• Musolino A,et al.Cancer. 2011 May 1;117(9):1837-46
15
CEREBEL：研究设计
关键入组条件 •HER2阳性MBC* •既往蒽环类或紫杉烷治疗 随
什么是一个比较相对合适的评价指标？ ----至BM时间
R 随访 BM事件
MBC诊断时 （19.9%）
第一次PD时有CNS 复发 37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
Time2 Time1 Time2 Time2
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.
拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨 2000mg/m2/天，第1-14天，q3w
•既往曲妥珠单抗治疗
− 是 vs. 否 •既往MBC治疗 − 0 vs. ≥1 组
曲妥珠单抗6mg/kg q3w+卡培他 滨2500mg/m2/天，第1-14天 q3w
*FISH+/IHC 3+
Pivot X, et al. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00820222.
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移 的发生率 HERA研究结果：队列1

在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.55) 和 至CNS转移时间，两组间无统计学差异
曲妥珠单抗1年 N CNS转移作为首个DFS事件 其他首个DFS事件 1703 37 (2%) 326 (19%)
脑肿瘤部位血脑屏障受 损，通透性高于正常脑 组织，促进曲妥珠单抗 靶向转运
脑肿瘤部位HER2浓度 高于正常组织，促进曲 妥珠单抗靶向转运
脑部血管IgG Fc受体表达高，促 进曲妥珠单抗颅脑转运
Mehta, A. I., et al. Cancer Treat Rev. 2013; 39(3): 261-269.
0.360
15 (6)
0.8646
4.4 (2-27)
_
拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异
Pivot X, et al. ClinicalTrials.gov IdentifiFra Baidu bibliotekr: NCT00820222.
为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？
在HER2阳性MBC患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍
CEREBEL试验
拉帕替尼 vs. 曲妥珠单抗组CNS进展发生率相当
拉帕替尼+卡培他 曲妥珠单抗+卡培他 滨 (N=251) 滨 (N=250) CNS作为首个复发 8 (3) 部位，n (%) 任何时间CNS进展 17 (7) 的发生率，n (%) 至首次CNS进展的 时间，中位数 5.7 (2-17) (范围) 12 (5) OR (95% CI) P值 0.65 (0.261.63) 1.14 (0.522.51) _
观察组 1698 32 (2%) 421 (25%)
全组 3401 69 (2%) 747 (22%)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
反对意见
该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位 转移后续发生的脑转移事件。
组
2年的曲妥珠单抗 8 mg/kg 6 mg/kg 每3周 (n=1701)
Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244. Smith I, et al. Lancet 2007; 369:29-36. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672.
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加 脑转移的发生率

回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的 CNS转移
队列1：
–

3401例

曲妥珠单抗组：1703例 观察组：1698例
– –
分析仅作为首个DFS事件的CNS转移 中位随访时间：4年
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
1.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右 2. HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性
Annals of Oncology 17: 935–944, 2006
血脑屏障 vs 抗HER2靶向药物
基膜之外更有许多星形胶质细胞 的血管周足（终足）把脑毛细血 1.非蛋白质小分子药物容易通 管约85%的表面包围起来。 过（<500 )
4年
RFS事件
首次BM （19.9%）
第一次PD时BM 37.6%
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
RegistHER 研究1：80%的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以 曲妥珠单抗治疗 后
无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡
R
T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM
• 使用曲妥珠单抗每周方案，平均谷浓度约64.9 ug/mL，峰浓度 104ug/ml。 三周方案：平均谷浓度约47.3ug/mL，峰浓度189ug/ml
• 峰浓度189ug/ml÷76=2.5ug/ml
• 曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml
HER2阳性乳腺癌脑转移患者 两例合并脑膜癌病患者 Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.
曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率
HERA：研究设计
观察 (n=1698) 随 交 叉 (n=885)
HER2阳性 侵袭性 EBC (N=5102)*
手术 + (新)辅助 CT±RT
机
分
1年的曲妥珠单抗 8 mg/kg 6 mg/kg 每3周 (n=1703)
*分层因素： • 淋巴结状态 • 辅助CT方案 • 激素受体状态 • 内分泌治疗 • 年龄 • 区域
曲妥珠单抗与HER2+乳腺癌脑转移的 恩怨
广东省中医院 大学城医院 乳腺科 陈前军
声明：本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管 理总局批准的药物说明书。
仅供医药卫生专业人士参考
HER2 vs 乳腺癌脑转移 ----IBCSG2006年回顾性数据
1978 -1999年共10个乳腺癌临床研究 N=9524 Cumulative incidence of recurrence in CNS at any time
Annals of Oncology 17: 935–944, 2006
RegistHER：一项美国多中心前瞻性登记研究
HER2+ MBC患者 (n=1023) 7.4%75/1012MBC诊断时 就有CNS转移
乳腺癌脑转移
蚊子
携带登革热病毒的蚊子
登革热患者
“登革热”事件 vs 脑转移事件
“登革热”事件发生多少取决于：
--蚊子多少：蚊子越多，登革热事件发生可能性越大 --暴露时间：时间越长，登革热事件发生可能性越大
“脑转移”事件发生多少取决于：
--肿瘤负荷：肿瘤负荷越大，脑转移事件发生可能性越大 --暴露时间：带瘤生存时间越长，脑转移事件发生可能性越大
HERA研究结果：队列2

曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）
曲妥珠单抗1年 观察组
全组
N
至CNS转移时间 (年)
186
2.11 (1.34-2.99)
227
1.89 (1.15-2.92)
413
2.02 (1.19-2.93)
Pestalozzi BC, et al. Lancet Oncol 2013; 14:244-248.
早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）
-----使得早期乳腺癌首次BM复发事件低，1%-3%
ClinCancer Res 17:4834-4843, 2011 Breast 22:525-531,2013 Lancet Oncol 14:244-248,2013
BM与淋巴结、pT密切相关
-----早期乳腺癌HER2+乳腺癌脑转移与肿瘤负荷相关
曲妥珠单抗 血浆：CSF比率
“血脑屏障”的“开屏”可以解释曲妥珠单 抗延缓脑转移吗？

延缓脑转移发生：前提是“血脑屏障”并未“开屏” 脑转移发生后：即使“开屏”，脑脊液药物浓度也未达到 曲妥珠单抗的有效浓度

究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？
广州预防“登革热”引发的思考
肿瘤负荷
嗜脑转移乳腺癌细胞
“血脑屏障”放疗后“开屏”了----能够增加 曲妥珠单抗在脑脊液（CSF）中的浓度
5.5倍
HER2阳性乳腺癌脑转移患者 两例合并脑膜癌病患者 Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.
曲妥珠单抗 血浆：CSF比率
“血脑屏障”放疗后“开屏”了
-----脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？
第二次PD 18.6%
第三次PD 18.6%
3线及以后PD 17.5%
无T组：DFS事件发生率27%
R
T组：DFS事件发生率21%
1.DFS事件基数大； 2.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM 事件发生概率增加
Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049.