食品毒理学教学思考题

一、概念
（1）吸收——外源化学物质从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程称为吸收。

（2）分布——分布是指外源化学物质吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。

（3）首过效应——由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝-门静脉，到达肝脏之后再进入体循环，这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应。

（4）毒物贮存库——靶器官以外的毒物蓄积场所统称为毒物贮存库
（5）血-脑屏障——由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构称为血-脑屏障。

（6）胎盘屏障——由绒毛血管壁、绒毛间质、基底膜和绒毛上皮组成的屏障结构，可避免母体免疫细胞与胎儿组织接触，防止胎儿被母体排斥。

（7）肠-肝循环——一部分易被吸收的外源化学物及其代谢产物，可在小肠中被重新吸收，再经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，称为肠-肝循环。

（8）解毒——毒物通过生物转化，其毒性的减弱或消失，称为解毒
（9）诱导——那些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并且活力增强，此种现象称为酶的诱导
（10）毒物在一定条件下，较小剂量就能够对生物体产生损害作用或使生物体出现异常反应，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物
（11）终毒物——是指与机体内源靶分子(如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质)反应或严重地改变生物学环境、启动结构和功能而表现出毒性的物质。

（12）毒性——是指化学物质与机体接触或者进入机体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括一般性的损害、正在发育胎儿的损害(致畸胎)、遗传密码改变(致突变)、引发癌症(致癌性)的能力等。

（13）速发作用——某些化学物质在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用称为速发性毒性作用，如氰化钾和硫化氢等引起的急性中毒。

（14）迟发性作用——是指在一次或多次接触某种化学物质后，经一定时间间隔后才出现的毒性作用，如致癌性化学毒物，人类一般要在初次接触后10～20年才能出现肿瘤。

（15）局部毒性作用——是指某些化学物质在机体接触部位直接造成的损害作用。

如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤，吸入刺激性气体引起的呼吸道损伤等。

（16）全身毒性作用——是指化学物质被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，例如一氧化碳引起机体的全身性缺氧。

（17）化学物质的可逆作用——是指机体停止接触化学物质后可逐渐消失的毒性作用，一般情况下，机体接触化学物质的浓度愈低，时间愈短，造成的损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。

（18）不可逆作用——是指在机体停止接触化学物质后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展，如化学物质引起的肝硬化、肿瘤、组织坏死、神经元损害等就是不可逆的作用。

（19）特异体质反应——是指机体对化学物质的一种遗传性异常反应。

（20）损害作用——是化学物质作用于机体引起功能紊乱、损伤、疾病或死亡的生物学效应，是毒性作用的具体表现，可能引起机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短，机体功能容量降低，机体对外加应激代偿能力降低和机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。

（21）非损害作用——是化学物质作用于机体不引起机体机能、形态、生长发育和寿命的改变，不引起机体功能容量的降低，也不引起机体对额外应激代偿能力的损伤。

（22）毒效应谱——化学物质对机体引起的毒性作用的性质和强度的变化称为毒效应谱
（23）靶器官——化学物质可以直接作用于组织或器官使其受到损害，这个组织或器官就称为该物质的靶器官。

（24）生物学标志——是指化学物质通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该化学物质或其生物学后果的测定指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志。

（25）剂量-效应关系——表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系；
（26）剂量-反应关系——表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。

（27）绝对致死剂量——指能引起一群实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。

（28）半数致死剂量——指能引起一群实验动物50％个体死亡所需剂量或浓度，也称致死中量。

（29）急性毒作用带(Zac) ——即急性毒性的半数致死剂量与最小有作用剂量的比值。

（30）慢性毒作用带(Zch) ——即急性毒性的最小有作用剂量与慢性毒性的最小有作用剂量的比值。

（31）最大无作用剂量（MNL)——是指在一定时间内，一种化学物质按一定方式或途径与机体接触，根据目前认识水平，用最灵敏的实验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量，也称为未观察到损害作用的剂量。

（32）安全系数——是根据试验所得的最大无作用剂量(MNL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。

（33）急性毒性——是指机体(实验动物或人)一次性或在24 h内多次接触(染毒)有毒物质(食品毒物)后，在短期内所引起致死性或非致死性毒性效应。

（34）生殖毒性——指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。

（35）基因组突变——也称为染色体数目异常或染色体数目畸变，是指基因组中染色体数目的改变。

二、思考题
1.机体吸收外源化学物的途径有消化道、呼吸道和皮肤。

2.机体内外源化学物的贮存库有脂肪组织、骨、血浆蛋白、肝脏和肾脏等。

3.外源化合物与血浆蛋白结合对机体有何重要的生物学意义?
答：①外源化学物进入血液之后往往与血浆蛋白结合尤其是血浆白蛋白也可以视为外源化学物在体内分布运输和贮存的过程。

②化学毒物与血浆蛋白结合是可逆的，与血浆中游离型化学毒物形成动态平衡。

③当剂量一定时与血浆蛋白结合的毒物或亲和力较高的毒物对机体的毒性相对较小，但代谢和排泄也比较慢。

游离型化学毒物转运到靶部位产生毒作用，游离型化学毒物浓度与毒作用强度相关。

4.外源化学物排出体外的途径有经肾脏随尿排出和经肝、胆通过肠道随粪排出和随各种分泌液如汗液、乳汁和唾液排出。

5.什么是机体屏障?血-脑屏障对于保护大脑有何重要意义?
答：机体屏障就是以特异化的毛细血管壁为主的一种限制化学物分布的结构，以保护体内重要器官。

主要的屏障有血脑屏障和胎盘屏障等，但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的转运。

由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构称为血-脑屏障。

形成血-脑屏障的重要性在于保障血液和脑之间正常的物质交换和阻挡非脑营养物质进入脑组织。

血-脑屏障的内皮细胞无孔，并且细胞接合非常牢固。

内皮细胞胞质中的单胺氧化酶等代谢酶活性较高，也担负着酶屏障的机能。

6.代谢反应过程分为哪几相?这几个相反应主要包括哪几个反应?
答：分为两个相第一阶段称为第一相反应主要包括氧化、还原和水解，主要作用：外源化学物的分子结构中将形成一些极性基团，例如-OH、COOH、-SH和-NH2等，借此可使外源化学物易于进行第二相反应并形成极性较强的亲水化合物，易于排出体外。

第二阶段称为第二相反应。

主要为结合反应，即外源化学物经第一相反应所形成的中间代谢产物与某些内源化学物的中间代谢产物相互反应形成结合物的反应过程。

任何外源化学物在第一相反应中无论经过氧化、还原或水解，最后必将在第二相反应中进行结合反应。

7.MFOS催化的氧化反应主要有哪几种类型?各举例子说明。

答：此种氧化反应的特点是需要一个氧分子，其中一个氧原子被还原为H2O，另一个与底物结合使被氧化的化合物分子上增加一个氧原子，故称此酶为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶，可简称为单加氧酶。

8.根据化学毒物的结构及反应机理的不同，可将还原反应分为含氮基团还原反应、羰基还原反应、含硫基团还原反应和脱卤反应。

9.根据反应的性质和机理不同，水解反应可分成哪几类型?
答：水解反应是在水解酶的催化下与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。

在水解反应中水离解为氢离子和氢氧根离子，并分别与化学毒物结合，在此过程中不需要利用能量。

具体分(1)酯类水解反应(2)酰胺类水解反应(3)脂肪族水解脱卤反应(4)环氧化物水化反应
10.结合反应主要有哪几种类型?
答：化学毒物经过第一相反应后，其原有生物活性或毒性有一定程度的降低或丧失，但大多数化学毒物对机体的损害作用往往不能彻底消除，需要进行第二相反应即结合反应，继续进行有利于排泄和毒性降低的生物转化过程。

具体分(1)与葡萄糖醛酸结合(2)与硫酸结合(3)与谷胱甘肽结合(4)与氨基酸结合(5)乙酰化作用(6)甲基化作用
11.列举影响外源化学物的生物转化的因素。

答：(1)物种差异和个体的差异①生物转化过程有关催化酶类活力的物种差异②生物转化过程中的代谢速度和途径的物种差异③同一外源化学物对机体的毒性作用的个体、品系和物种的差异
(2)毒物代谢酶的抑制和诱导①毒物代谢酶的诱导和阻遏②毒物代谢酶的抑制和激活
(3)代谢饱和状态
(4)膳食情况
(5)其他因素①遗传与代谢酶的多态性②生物转化作用的复杂性③环境因素④化学因素⑤生理因素
12.简述毒物代谢酶的诱导和激活。

答：当代谢酶被诱导和激活，对在体内是经代谢活化的毒物，则表现出毒性增强；对经代谢转化减毒的毒物，则表现为毒性降低。

当代谢酶被抑制和阻遏，则得到相反的结果。

（1）毒物代谢酶的诱导为些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并且活力增强称为酶的诱导
（2）激活毒物代谢酶的激活作用是指外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加。

13.什么是代谢饱和?
答：外来化学物在生物体内可以有多种代谢途径，产生不同的代谢物。

各种代谢途径的酶活力和生物转化能力均有一定限度，随着化学物吸收剂量或浓度的增加，经某种途径进行生物转化的能力就会达到饱和，该化学物的代谢途径就可以发生改变。

14.毒物对代谢酶的抑制作用分为哪几种类型?
答：可以分①抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合②两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制③破坏酶④减少酶的合成⑤变构作用⑥缺乏辅因子
15.急性毒性试验的目的是什么?
答：①确定急性毒性评价参数②找出受试物的剂量-效应和剂量-反应关系③为蓄积毒性、亚慢性和慢性毒性提供依据④为毒作用机制研究提供线索
16.急性毒性试验主要参数有哪些?
答：急性毒性参数包括：毒性上限参数（半数致死剂量或浓度、最大致死量或浓度、最小致死剂量或浓度）
可替代LD50的参数[半数效应剂量或浓度、最大耐受剂量或浓度或、最大非致死剂量、急性毒性估计值(LD50估计值或范围) ] 毒性下限参数[观察到有害作用的最低剂量、未观察到有害作用的剂量]
17.经口染毒有哪几种具体方式，有何优缺点?
答：食品毒理学试验受试物主要采用经口给予，又有灌胃、混入饲料或饮水、胶囊吞咽等三种具体方法。

优缺点：
①灌胃和胶囊法剂量较为准确。

②灌胃适合小型动物，快速，但对操作者技术熟练度要求高，易损伤淘汰动物。

③胶囊法适合易挥发、易水解的化学物质，也适用于大型实验动物。

④混入饲料法简便，形式上更贴近自然，毒物在接触口腔食道黏膜时就有可能开始吸收，但剂量准确性低， 动物需单独喂养，不适于挥发性、有怪异气味的受试物。

18. 蓄积毒性试验目的是什么?常用的蓄积毒性试验方法有哪些?
答：蓄积毒性试验是检测食品毒物蓄积性大小的试验，通过蓄积试验可以了解一种化学物质在体内的蓄积情况和程度，并可为慢性毒性试验进行准备。

食品毒物有无蓄积毒性作用的试验评价是可能引起慢性中毒的依据之一，也是制定卫生限量标准时选择安全系数的一个依据。

常用的方法有：(1)蓄积系数法①固定剂量法 ②定期递增剂量法③20 d 试验法
(2)生物半减期法(3)蓄积率及其测定
19.生殖毒性和发育毒性的靶器官分别是什么?
答：生殖与发育过程的每个阶段所涉及的细胞或器官都可能成为外源化学物毒作用的靶器官。

①亲性腺作用 是指某些化学物可作用于性腺，影响生殖器官的发育与性腺成熟，或造成性腺组织病理学改变。

②亲胚体作用 是指某些化学物质可作用于妊娠早期(即从受孕到胚体形成阶段)，对胚体发育产生损害作用。

③亲胎盘作用 某些化学物可对胎盘造成损伤，改变胎盘血流量，降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能(如内分泌和代谢功能)。

生殖与发育过程包括配子(精子与卵子)的发育与形成、交配、受精、合子形成与植入、胚胎形成与发育、分娩等阶段。

20.如何对蓄积毒性的进行评价
答： 食品毒物的蓄积程度和蓄积毒性可以由：蓄积系数(K)、生物半衰期(21t )、蓄积极限及蓄积率等作出一定的评价。

①蓄积系数(K)见表
②()()d t mg/d 44.1mg 21⨯⨯=）受试物日吸收量（蓄积极限值 ③%100LD LD %5050⨯-=物接触受试物总量试验期间蓄积试验组动蓄积试验组对照组）蓄积率（ 21.化学毒物的致突变有哪些类型?
答：根据DNA 改变所引起的遗传损伤范围划分为：基因突变、染色体畸变和染色体数目异常(基因组突变)。

(1)基因突变①碱基置换②碱基的插入和缺失③大段损伤(片段突变)
（2）染色体畸变①染色体型畸变裂隙和断裂、缺失、环状染色体、倒位、插入和重复、易位②染色单体型畸变染色单体裂隙、断裂和缺失 、染色单体交换
（3）染色体数目异常①整倍体畸变②非整倍体畸变
22. 突变会引起哪些后果?
答：对生物可能产生4种后果：①致死性突变；②渗漏突变：表现型没有重大变化，只是丧失某些功能；
③沉默突变，只改变基因型而不改变表现型；④有益突变：发生了有利于物种生存或有利于人类的结果，使生物进化。

突变的具体后果，取决于化学毒物所作用的靶细胞是生殖细胞还是体细胞。

根据DNA 改变所引起的遗传损伤范围划分为：
（1)体细胞突变的后果①体细胞突变与癌变②体细胞突变与致畸③体细胞突变的其他不良后果
（2）生殖细胞突变的不良后果①致死性突变②遗传性疾病③增加了遗传负荷④生殖毒性 蓄积系数值 蓄积作用程度 K ＜1 高度蓄积 1≤K ＜3 明显蓄积 3≤K ＜5 中等蓄积 K ≥5 轻度蓄积
23.DNA损伤的类型有哪些?
答：DNA损伤包括以下类型：
(1)碱基错配复制中错误碱基的掺入会导致错配碱基对的形成，从而影响复制的忠实性即高保真性，产生可遗传的变异。

(2)平面大分子嵌入DNA链有些大分子能以静电吸附形式嵌入DNA单链的碱基之间、双螺旋结构的多核苷酸链之间以及碱基平面之间，称为嵌入剂。

(3)碱基类似物取代碱基类似物能在DNA合成期(S期)与天然碱基竞争并取代其位置。

(4)碱基的化学结构改变或破坏有些化学物可在体内形成有机过氧化物或自由基，对碱基产生氧化作用而破坏碱基的结构溶易造成DNA链的断裂。

(5)二聚体的形成紫外线照射能使DNA链上相邻的嘧啶以共价键连成二聚体。

(6)DNA加合物形成烷化剂是对DNA和蛋白质都具有强烈烷化作用的物质，除连接戊糖的氮原子外，对DNA链中全部的氧和氮原子都能产生烷化作用(在中性环境中)。

(7）交联电离辐射和双功能或多功能烷化剂均可引起DNA链交联和DNA-蛋白质交联，从而影响细胞的功能和DNA复制。

24. 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验原理及优缺点。

答：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验
Ames试验原理是利用人工诱变的突变型微生物即组氨酸营养缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌的几种突变株作为指示微生物，这些特殊的菌株由于组氨酸合成的某个调控基因发生了点突变，不能自行合成组氨酸，在缺乏组氨酸的选择性培养基中不能生长，在加有受试物的培养基上培养该细菌，如果受试物具有致突变性，可使基因回复突变成野生型，恢复了自行合成组氨酸的能力，在上述选择培养基上形成菌落。

通过选择培养基上的回变菌落数来判定受试物是否能够引起基因突变。

本试验的优点是所选用菌株比一般指示微生物敏感，故检出率高，而且48 h可获取结果，费用也比较低，不足之处是不能检出间接诱变剂。

25.小鼠骨髓细胞微核试验的原理
微核试验是用于染色体损伤和干扰细胞有丝分裂的外来化合物的快速检测方法。

微核是指存在于细胞中立核之外的一种颗粒，大小相当于细胞直径的1/20～1／5，呈圆形或杏仁状，其染色与细胞核一致，在间期细胞中可出现一个或多个。

一般认为微核是细胞内染色体断裂或纺锤丝受影响而在细胞有丝分裂后期滞留在细胞核外的遗传物质。

所以，微核试验能检测外来化合物或物理因素诱导产生的染色体完整性改变和染色体分离改变这两种遗传学终点。

26.骨髓细胞染色体畸变分析的原理
染色体是细胞核中具有特殊结构和遗传功能的小体，当化合物质作用于细胞周期G1和S期时，诱发染色体畸变，而作用于G2期时则诱发染色单体型畸变。

给试验的大、小白鼠腹腔注入秋水仙素，抑制细胞分裂时纺锤体的形成，以便增加中期分裂相细胞的比例，并使染色体丝缩短、分散，轮廓清晰，在显微镜下观察染色体数目和形态。

27.小鼠精子畸形试验的原理
小鼠精子畸形受基因控制、具有高度遗传性，许多常染色体及X、Y性染色体基因直接或间接地决定精子形态。

精子的畸形主要是指形态的异常，已知精子的畸形是决定精子形成的基因发生突变的结果，因此形态的改变提示有关基因及其蛋白质产物的改变。

小鼠精子畸形试验对已知的生殖细胞致突变物有高度敏感性，故本试验可用作检测受试物在体内对生殖细胞的致突变作用。

28.致突变试验研究中应注意哪些问题?
答：(1)阴性对照和阳性对照的设立致突变试验质量可通过盲法观察和设立阴性对照和阳性对照而控制。

(2)阳性结果和阴性结果的判定阳性结果应当具有剂量-反应关系，即剂量越高，致突变效果越大，
并在一组或多组的观察值与阴性对照之间有显著差异。

(3)体内试验与体外试验体外试验的优点是可以直接应用高浓度的化合物，直接或间接诱导DNA损伤，从而判定有无染色体异常的毒理效应。

(4)动物最大给药量的确定选择小鼠的最大耐受剂量来进行MNT，这样所得的有关染色体异常的资料，才能作为被检化合物毒理安全性评价的依据。

(5)致突变试验的组合致突变试验预测化学物对人的危害时，一般认为体内试验的权重大于体外试验，真核生物的试验大于原核生物，哺乳动物的试验大于非哺乳动物，对于预测可遗传的效应，生殖细胞试验的权重大于体细胞。

(6)间接诱变剂的检测测时可使用大鼠肝原代细胞作为代谢的活化系统与测试细菌或细胞一起培养，由于它具有完整的细胞结构及各种酶和内源性辅助因子，代谢能力优于无细胞系统S9。

(7)体细胞与生殖细胞在进行遗传毒性检测时一般都是先进行体细胞的诱变性检测，发现部分试验结果阳性或有生殖细胞接触证据时，再进行生殖细胞的诱变性检测。

29.什么是化学致癌物和化学致癌作用？
答：化学致癌物是指能引起肿瘤，或使肿瘤发生率增加、潜伏期缩短的化学物质。

化学致癌机制重要的学说有亲电子剂学说、体细胞突变学说、癌基因学说和癌变的阶段学说。

化学致癌是长期的、复杂的多阶段过程，正常细胞经过遗传学改变的积累才能转变为癌细胞，至少涉及引发、促长和进展三个阶段。

引发阶段是指化学物或其活性代谢物(亲电子剂)与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。

化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，主要是细胞原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，经一次或多次细胞分裂增殖固定下来，引发所确定的基因型和表现型是不可逆的，引发细胞在形态上与正常细胞很难区别，引发是不可逆的并涉及遗传机制。

促长阶段可能经特异的受体中介干扰细胞信号转导途径、改变基因表达；促长剂可能在细胞和分子水平上通过改变细胞周期控制，选择性促进引发细胞的增殖；主要是涉及遗传外机制依赖于基因的表达改变还可能抑制程序性细胞死亡(凋亡)。

进展阶段涉及遗传机制主要是核型不稳定性。

30.简述影响致癌作用的因素。

答：影响毒物致癌作用的因素包括：化学毒物的相互作用、机体的营养状况、宿主的种类及其个体差异。

（1）联合作用
①致癌性的增强②致癌性的抑制
（2）营养因素
①蛋白质②脂肪③碳水化合物④矿物质与维生素
（3）宿主因素
①物种、品系和器官特异性②年龄③性别和内分泌平衡
31.简述植物性食品中的常见毒素物质。

答：①生物碱类生物碱(alkaloid)是一类具有复杂环状结构的含氮有机化合物，其分子中具有含氮的杂环，如吡啶、吲哚、喹啉、嘌呤等。

②苷类物质苷类(glycoside)又称配糖体或糖苷。

在植物中，糖分子(如葡萄糖、鼠李糖、葡萄糖醛酸等)中的半缩醛羟基和非糖类化合物分子(如醇类、酚类、甾醇类等)中的羟基脱水缩合而成具有环状缩醛结构的化合物，称为苷。

③蛋白质或复合蛋白植物中的有毒蛋白质包括蓖麻蛋白、巴豆毒素、刺槐毒素等，这些毒素的成分都是蛋白分子。

植物红血球凝集素是一种糖蛋白。

某些植物体中含有对人体健康不利的酶，这些酶能通过分解维生素等人体必需成分或释放出有毒化合物而产生维生素缺乏症。

④其他有毒物质当代有一些食品研究人员将危害人体健康的有机酸、无机酸和盐类化合物也归于此列。

.如植酸及盐、亚硝酸盐、草酸及其盐类、酚类及其衍生物等。