毒理学基础教材

《毒理学基础》教学大纲Toxicology（预防医学专业用）一、课程的性质与任务课程类别：专业课学时：60 学分：3.5《毒理学基础》课程是预防专业的专业基础课程。

《毒理学基础》以毒物作用机制研究工作为逻辑起点，以毒物与人群及动物的相互关系为讲授对象，是集理论性与应用性为一体的学科。

设置本课程的目的是：使学习者在全面了解毒理学历史、现状与发展趋势的基础上，系统掌握毒理学工作的理论、方法、技术，具备在毒物研究方面实际技能，从而胜任毒物检测，化学品、药物、化妆品等新物品开发，新开发产品的上市工作。

学习本课程的要求是：1. 基本理论理论课教学要注重质量，教学目的明确，教学重点突出，内容精炼，条理清楚，合理使用教学设备和教具。

对难点、重点问题要结合相关学科的有关知识给予详细解释，有意识地引进本学科的新方法，以便扩展学生知识、开拓科研思路。

注意启发学生思维，调动学生的学习积极性。

2. 基本技能实习课主要对学生进行基本技能训练，使学生加深对基本理论和基本知识的理解，要注意培养学生分析问题、解决问题的能力和实事求是的科学态度。

先修课程要求：生物化学、生理学、本课程计划60学时，3.5学分。

选用教材：毒理学基础教学手段：多媒体教学、讲授二、考核方式本课程为考试课；理论考试采用闭卷形式；平时考核成绩占10%，实验实习考核成绩占20%，理论考核成绩占70%。

四、教学内容、基本要求与学时分配第一章绪论[目的要求]通过本章的学习，明确毒理学研究对象，理解毒理的产生与发展过程，掌握毒理学研究意义和方法，了解毒理学未来发展方向。

绪论计划4学时。

[教学内容]毒理学的三个主要研究领域；研究内容、方法、任务和在医学科学中的地位。

毒理学简史及毒理学展望。

1. 毒理学基本概念的含义及相关概念：毒物（toxicant）以及外来化学物（xenobiotics）的概念，按照用途化学物质的分类；毒性(toxicity)及其分级，毒性大小的影响因素，剂量(dose)是影响毒物毒性的关键因素。

毒作用(toxic effect)及分类，损害作用（adverse effect）与非损害作用（non- adverse effect），正常值，毒效应谱(spectrum of toxic effects)，靶器官(target organ)，三类生物学标志（biomarker）及其在毒理学中的应用。

基本概念：效应、反应（response）、剂量-量反应关系(graded dose-response relationship)和剂量-质反应关系(quantal dose-response relationship)；常见的剂量-反应关系曲线形式类型，S型曲线、剂量－反应关系曲线的转换（直线、抛物线），剂量－反应关系的应用及在毒理学中的意义。

表示毒性常用指标：致死剂量：绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD 10），最小致死剂量（minimal lethal dose，LD 01），最大耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD或LD 0 ）、半数致死剂量（median lethal dose，LD 50 ）；阈剂量（threshold dose）：急性阈剂量（acute threshold dose，Limch）和慢性阈剂量（chronic threshold dose，Limch），最小有作用剂量（minimal effect level，MEL ）、观察到损害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level，LOAEL），急性阈剂量（Limac），慢性阈剂量（Limch），阈剂量的类似参数：观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）；最大无作用剂量（maximal no-effect dose，ED 0 ）、未观察到损害毒作用的剂量（no-observed adverse effect level，NOAEL）。

2. 重点、难点提示和教学手段重点：毒理学研究内容难点：毒理物学研究对象第二章外源化学毒物在体内的生物转运与转化[目的要求]通过本章的学习，明确毒物在体内的生物转运与转化研究对象，理解生物转运与转化的产生与发展过程，掌握生物转运与转化学研究意义和方法。

计划5学时。

[教学内容]研究毒物在生物体内的生物转化与转运的一般规律和特点。

1. 生物转运与转化的含义及相关概念ADME，生物转运（biotransprotation）和生物转化(biotransformation)的概念；生物膜的结构特点，外来化学物转运与膜结构关系。

毒物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散（simple diffusion）、易化扩散(facilitated diffusion)和滤过(filtration)）、主动转运(active transport和膜动转运（cytosis）；脂/水分配系数（lipid-water partition coefficient）。

外来化学物的吸收：吸收（absorption）；经胃肠道吸收，经呼吸道吸收：血/气分配系数（blood-gas partition coefficient），经皮肤和其他途径吸收。

外来化学物的分布：分布(distribution)，分布的影响因素，再分布(re distribution)；毒物在组织中的贮存：贮存库及意义，体内的四种贮存库；特殊的屏障：血－脑脊液屏障（blood-brain barriaer）,胎盘屏障和其他屏障。

外来化学物的排泄：排泄（excretion）；经肾脏排出；粪便排出：肠肝循环（enterohepatic circulation）；经经肺和其他途径排泄。

毒物的代谢转化：生物转化的意义：代谢活化（metabolic activation）和代谢解毒；主要的代谢活化形式。

毒物代谢酶的基本特性；毒物代谢酶的分布。

生物转化的方式有Ⅰ相反应（phase I biotransformation）和Ⅱ相反应（phase Ⅱbiotransformation）：Ⅰ相反应的类型及其酶（氧化作用及其反应类型、还原作用及其类型、水解作用）、Ⅱ相反应的类型（葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、氨基酸结合、甲基化作用、谷胱甘肽结合）。

毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏：毒物代谢酶的诱导和阻遏，毒物代谢酶的抑制和激活。

代谢酶的遗传多态性。

2. 重点、难点重点：生物转运与转化的特点难点：生物转化的方式第三章毒性机制[目的要求]通过本章的学习，明确毒物在体内的作用机制研究对象，理解毒性作用机制的产生与发展过程，掌握毒性作用机制研究意义和方法。

计划3学时。

[教学内容]研究毒物对生物的毒作用机制1. 终毒物基本概念的含义及相关概念终毒物的来源及其类型。

亲电物的形成；自由基形成：自由基（free radicals）的定义及其特点；自由基的类型：活性氧（reactive oxygen species，ROS）的概念，几种主要的活性氧：单线态氧，超氧阴离子（O2-·），过氧化氢（H2O2）,羟自由基（·OH）,臭氧等*；自由基的来源。

解毒：自由基的解毒；机体内的自由基清除系统。

终毒物与靶分子的反应：反应的类型：非共价结合，共价结合（convalent binding），去氢反应，电子转移，酶促反应。

毒物对靶分子的影响。

细胞功能障碍与毒性：毒物引起的细胞调节功能障碍分为①基因表达调节障碍；②细胞瞬息活动的调节障碍*。

毒物引起的细胞维持功能的改变分为①细胞内部维持自身功能的损害；②细胞外部维持功能的损害。

2. 重点、难点提示和教学手段重点：终毒物基本概念的含义及概念难点：毒作用的各种机制第四章外源化学物毒性作用的影响因素[目的要求]通过本章的学习，明确外源化学物毒性作用的影响因素研究对象，理解外源化学物毒性作用的影响因素的产生与发展过程，掌握外源化学物毒性作用的影响因素研究意义和方法，了解外源化学物毒性作用的影响因素的研究的新进展。

计划2学时。

[教学内容]研究外源化学物毒性作用的影响因素1. 外源化学物的含义及相关概念：学物因素：化学结构、理化性质、杂质和化学物的稳定性。

机体因素：物种、品系、个体感受性差异（解剖、生理的差异，代谢的差异，遗传的影响和代谢酶的遗传多态性（修复能力差异、受体因素），机体的其它因素（健康状况、年龄、性别、营养条件、动物笼养形式）。

环境因素：气象条件、季节与昼夜节律。

2. 毒物的联合作用--非交互作用：相加作用（addition joint action）、独立作用(independent action)和交互作用:协同作用(synergistic effect)、加强作用(potentiation joint action)、拮抗作用(antagonistic joint action)。

3. 重点、难点重点：外源化学物的含义及相关概念难点：毒物的联合作用第五章外源化学物的一般毒性作用[目的要求]通过本章的学习，明确外源化学物的一般毒性作用研究对象，理解外源化学物的一般毒性作用的产生与发展过程，掌握外源化学物的一般毒性作用研究意义和方法，了解外源化学物的一般毒性作用的研究的新进展。

计划4学时。

[教学内容]研究化学毒物的一般毒性作用以及新开发物质的毒理学鉴定过程。

（一）一般毒性的含义及相关概念。

毒理学实验基础：毒理学实验的原则及局限性、毒理学评价实验的基本目的、实验动物物种和处理（动物物种的选择、品系的选择、动物微生物生物控制的选择、个体的选择）、毒理学实验设计要点（体内和体外）。

急性毒性作用：急性毒性（acute toxicity）的概念、试验目的、常用参数、急性致死性毒性试验方法要点：动物选择、染毒途径(exposure routes)及剂量选择、受试物的处理、染毒方法，毒作用观察、试验周期，急性毒性分级与评价。

LD50的计算应用及其毒理学意义、急性致死性毒性实验的局限性。

蓄积作用：蓄积作用（accumulation）定义、物质蓄积（material accumulation）及功能蓄积（functional accumulation）定义。

亚慢性和慢性毒性作用：亚慢性毒性(subchronic toxicity)、慢性毒性(chronic toxicity)的概念，试验目的，方法要点及结果评价。

特别注意事项：长期毒性试验的剂量选择依据*，动物自发病，检测条件的控制等。

长期毒性试验的一般观察指标（动物体重增重、食物利用率，生化及血液学指标，脏器病理组织学观察）和特异性指标等）。

2. 重点、难点重点：外源化学物一般毒性的鉴定程序难点：半衰期第六章外源化学物致突变作用[目的要求]通过本章的学习，明确外源化学物致突变作用研究对象，理解外源化学物致突变作用的产生与发展过程，掌握外源化学物致突变作用研究意义和方法，了解外源化学物致突变作用的研究的新进展。