几种二苯乙烯化合物的合成及其生物活性研究

几种二苯乙烯化合物的合成及其生物活性研究1

龙苏华1，2，罗世能1。2*

1．江南大学化学与材料工程学院，江苏无锡（214036）

2．江苏省原子医学研究所，江苏无锡（214063）

E-mail ：shineng914@

摘 要：以3，5-二甲氧基苄溴和2，6-二氯苯甲醛为起始原料，经过Arbuzov 重排、Witting-Hornor 缩合、脱甲基、碘化等反应，合成出目标产物，其结构经IR,H-NMR ，MS 和元素分析确证；讨论了影响反应的因素，并给出了目标化合物对肝肿瘤细胞BEL-7402的体外生理活性和对正常肝细胞L02体外毒性的半致死浓度，结果表明化合物1和4表现出较好的生理活性。

关键词：反式-二苯乙烯，Witting-Hornor 反应，白藜芦醇类似物，合成

1．引言

多羟基二苯乙烯类化合物具有广谱的生物活性[1],目前已经明确的有抗肿瘤、抗氧化、抗血栓、调节机体免疫系统、降血脂等多种生理活性。由于新的药理模型，新的药物作用靶点的不断更新，该类化合物的药物化学进展很快，形成了二苯乙烯类化合物的新领域，是一类很有发展前景的化合物。白藜芦醇（3，4’，5-三羟基-反式-二苯乙烯）是一种天然多羟基反式-二苯乙烯类化合物，在癌症的起始、促进和发展三个阶段都有很好的预防与抑制作用[2]，引起了国内外学者的高度关注，各国医药工作者纷纷对白藜芦醇母体分子进行修饰，合成出许多白藜芦类似物，并进行生物性能测试，希望从中发现具有更好生物活性的药物。目前，本实验室在此方面也做了部分工作[3-4]，在白藜芦醇原分子的乙烯单元上引入具有吸电子效应的氰基和羧基，合成出多种白藜芦醇类似物，并经体外抗癌试验研究发现这些化合物对癌细胞都有不同程度的杀伤及抑制作用。

本文报道在保持白藜芦醇二苯乙烯结构不变的情况下，在苯环上引入氯和碘这类疏水基团，这类基团与蛋白质或脂肪的亲和力较高，这种组织结合是药物贮存的一种方式，往往起到长效作用；另外卤素的引入也可以改变整个药物分子的电性分布，从而改变药物与其作用靶点的结合，进而改善药效；通过这样的分子设计合成出目标化合物，并研究了生物活性，结果表明这类化合物对癌细胞都有一定的抑制活性。本文目标产物的合成是以3，5-二甲氧基卞溴和2，6-二氯苯甲醛为基本原料，合成路线设计Scheme1： CH 2Br

OCH 3H 3CO CH 2PO(OEt)23

H 3CO

3

CH 2Cl 2HO

HO

Cl Cl I 3HO HO Cl Cl I 23Scheme1I

1本课题得到吴阶平医学基金会课题（320 6750 0615）的资助。

H3CO

H3CO

CN Cl

Cl HO

HO

CN Cl

Cl

4

5

Scheme2

2．实验部分

2.1 主要仪器

Yanadimoto熔点仪，日本岛津公司制造；MB104型红外光谱仪，加拿大BOMEM公司制造；WatersPlatform ZMD4000型质谱仪，美国Waters公司制造；V ARIO ELⅢ型元素分析仪，德国elementar公司制造；BrukerADV ANCE核磁共振仪，德国Bruker公司制造。

2.2 主要试剂

3，5-二甲氧基卞溴（工业级），2，6-二氯苯甲醛（工业级），甲醇钠（分析纯），亚磷酸三乙酯（分析纯），二氯甲烷（分析纯），三溴化硼（工业级），乙醇（分析纯），甲醇（分析纯），碘。

2.3 实验步骤

2.3.1 3,5-二甲氧基苄基膦酸酯的合成

于100mL三口烧瓶中加入3,5-二甲氧基苄基溴4.6g(0.02mol),亚磷酸三乙酯7ml,搅拌,油浴加热至115~125,

℃回流反应4h,减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯得橙红色油状物5.6g，收率为97.2%。

2.3.2 3,5-二甲氧基-2’,6’-二氯-反式-二苯乙烯（化合物1）的合成

将上步反应所得磷酸酯油状物溶解于20mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,搅拌溶解，冰盐浴冷却至0℃以下，加入甲醇钠粉末2.7g（0.05mol），继续搅拌30min.然后缓慢滴加3.5g(0.02mol)2,6-二氯苯甲醛的DMF溶液20ml,滴加完毕后将反应物升至室温,搅拌反应.次日将反应液倾入50mL冰水中,待固体完全析出后抽滤得粗品.用50%乙醇重结晶,得白色针状结晶5g,产率81.2%。mp:62-63.

℃

1H-NMR(500MHz,CDCl

3

):δ3.8(s,6H)，6.51~6.58(2个d,2H,J=16.9~17.1),

6.63(d,1H,J=2.1),6.78(d,2H,J=2.1),

7.37(m,1H,J=7.9~

8.1)，7.49(d,2H,J=8.0)

IR(KBr)v:2966,2838，1595，1552,1465,1152,1056cm-1

MS,m/z,%:309(M+,100),311(20),313(13.3),238(10),274(29);元素分析C16H14O2Cl2实测值（理论值）%：C62.31(62.34),H4.53(4.54).

2.3.3 3,5-二羟基-2’,6’-二氯-二苯乙烯（2）的合成

向100mL三口烧瓶中加入3,5-二甲氧基-2’,6’-二氯-反式-二苯乙烯 3.08g(0.01mol),以20mL无水二氯甲烷搅拌溶解。冰盐浴冷却至0℃以下，缓慢滴加8ml三溴化硼（滴加过程中始终保持温度低于0℃），冰盐浴搅拌反应1h,室温反应36h,反应结束，将反应液倾入50ml 冰水中搅拌生成白色沉淀，待完全析出后抽滤得粗品，用75%乙醇重结晶得到白色针状结晶,烘干后称白色针状结晶2.2g,产率78.6%.mp:200-201.

℃