二甲双胍的心脏保护作用_王小芳

二甲双胍的心脏保护作用*

王小芳1陶海龙1张金盈1综述董建增2审校

(1.郑州大学第一附属医院心血管内科,河南郑州450052;2.首都医科大学附属安贞医院心内科,北京100029)

B eneficial E ffect ofM etfor m i n i n Cardiol ogy

WANG X iao-fang1,TAO H a-i long1,Z HANG Jin-y i n g1,DONG Jian-zeng2

(1.D e p ar t m ent of Card i o logy,T he F irstA ff ili a te d H osp it al of Zhengzhou Universit y,Zhengzhou450052,China;2.D epart m ent of Cardio lo-gy,Beijing A nzhenH osp ital,Cap it al Universit y of M ed ical Science,B ei j i ng100029,Ch i na)

文章编号:1004-3934(2011)01-0130-03中图分类号:977.1+5文献标识码:A

DO I:10.3969/.j i ssn.1004-3934.2011.01.037

摘要:二甲双胍是临床上广泛应用的治疗2型糖尿病的药物。近年来不断有证据表明二甲双胍具有心脏保护作用,可提高心肌供能,促进一氧化氮的合成,改善胰岛素抵抗、抗炎、抗纤维化,抑制心肌细胞凋亡。同时研究显示二甲双胍的药理作用是通过激活腺苷激活的蛋白激酶实现。腺苷激活的蛋白激酶是一种重要的激酶,在调节糖脂代谢方面发挥着重要作用。

关键词:二甲双胍;腺苷激活磷酸化酶;心脏保护

Abstrac t:M etfo r m in is one of t he mo st comm on l y used drugs f o r the trea t m en t of type2d i abetes.H ow eve r,accumu l a ti ng ev idence suggests t ha tm etfor m i n also has d i rect card i oprotecti ve e ffects.So m e exper i m enta l stud i es suggest tha t the ple i otropic effec ts ofm e tfor m i n are m ed iated,i n part,by ac tivati on of AM P-ac tivated prote i n kinase.

K ey word s:AM P-activated prote i n k i nase;m etfor m i n;ca rdioprotec tion

二甲双胍是临床上广泛应用的治疗2型糖尿病的药物,其通过降低食物吸收及糖原异生、促进组织吸收摄取葡萄糖达到降低血糖目的。然而,近年来不断有证据表明二甲双胍的药理作用不仅仅局限于降低葡萄糖的浓度,还同时具有保护血管、治疗多囊卵巢综合征等作用。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示二甲双胍可降低糖尿病患者心血管事件死亡的危险性及急性心肌梗死的发生率[1]。Eurich等[2]荟萃研究结果表明二甲双胍可降低糖尿病心力衰竭患者全因死亡率。So lskov等[3]亦报道二甲双胍对缺血再灌注损伤心脏的保护作用,并推测这种保护作用可能是通过激活腺苷激活的蛋白激酶(AMP-acti v ated prote i n k i n ase, AM PK)实现的。

AM PK是一种重要的激酶,被称为是/细胞能量调节器0,其在调节糖脂代谢方面发挥着重要作用,参与肥胖、糖尿病、代谢综合征等疾病代谢失衡的调节,同样也参与了心肌的能量代谢[4]。AMPK是由A、B、C 亚基形成的异源三聚体。催化亚基A其N末端侧含有一个典型的丝/苏氨酸蛋白激酶催化结构域,数个位点苏氨酸172、苏氨酸258、丝氨酸485等均可被磷酸化,其中苏氨酸172位点及其磷酸化对AM PK活性的调节起重要作用,C端则是A与B、C亚基形成复合体所必需的,同时负责活性调节。B亚基则好似一个支架,它可把A和C亚单位分别镶嵌或锚在B亚单位的K IS和ASC区域。其中ASC结构域为形成稳定有活性的A、B、C复合物所必需[5],而K I S是B亚基上的糖原结合结构域[6],并不与激酶的其他亚基相互作用,其功能可能与糖原对AM PK的调节有关。C亚基有四个串联重复的CBS结构域,与AMPK结合AM P有关。AM PK三种亚基存在不同的异构体,如A1、A2、B1、B2、C1、C2、C3,且组织分布不同。A1广泛存在于各重要脏器的细胞中,A2主要分布于骨骼肌、心脏和肝脏。B1在肝脏中高表达,在骨骼肌中低表达,而B2恰恰相反。C1、C2在各组织中广泛存在,C3在骨骼肌高表达[7]。我们所检测的AMPK的含量及活性主要是指A亚基,它起着重要作用。

作为细胞能量调节器,任何能量的变化,即可导致AM PK的激活和失活。AMPK可被AM P变构激活,但AM P的变构激活作用可以被高浓度的三磷酸腺苷(ATP)所抑制,所以AM PK是对AMP与ATP比率升高作出反应而不是单纯AM P升高。任何导致AM P/ ATP比值升高的因素如代谢产物、氧化应激、缺血缺氧

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#心血管病学进展2011年1月第32卷第1期A dv Card iovasc D is,January2011,Vol.32,N o.1

*基金项目:河南省医学科技攻关计划项目(201003021)

通讯作者:张金盈,男,教授,博士生导师,主要从事冠心病的基因、细胞和介入治疗方面研究,Em ai:l j yzhang@zz

作者简介:王小芳,博士研究生,在读.

等均可激活AM PK。但更重要的激活途径是可被一种或多种上游激酶(AMPKK)磷酸化激活,其关键的磷酸化位点即上述提到苏氨酸172,该位点的磷酸化对于AM PK活化是必须的。

二甲双胍能降低肝糖输出,增加骨骼肌的葡萄糖摄取及改善脂代谢。研究发现在离体的大鼠肌细胞中,二甲双胍促进葡萄糖摄取的作用与AM PK活化同时发生。H attori等[8]发现二甲双胍能够激活血管内皮细胞AMPK,并且可抑制核转录因子-J B(NF-J B)等表达。二甲双胍可通过AM PKK途径激活AM PK,但其具体机制目前尚不清楚。

自从发现二甲双胍具有心脏保护作用,有学者对其作用具体机制进行研究,目前可知的主要是通过激活AM PK信号通路发挥作用。

1改善心肌的能量供给

早在上世纪的九十年代,Kudo等[9]就发现心肌缺血时AMPK可被快速激活,AM P K的快速激活可能与增加心肌的能量供应有关。AM PK可调节糖脂的能量代谢:(1)促进葡萄糖摄取,机制可能为通过诱导葡萄糖转运体4(GL U-4)向浆膜转移或是磷酸化转录因子增加葡萄糖转运体4的基因表达促进葡萄糖进入细胞,供给心肌更多的ATP;(2)促进糖原分解,AMPK磷酸化并激活磷酸果糖激酶-2,产生2,6-二磷酸果糖,加速糖原分解[10],从而产热供能;(3)促进脂肪酸氧化:羟甲基戊二酸Co A(HMGCoA)还原酶和乙酰Co A 羧化酶(ACC)分别是胆固醇和脂肪酸合成的关键酶,且均为AM P K的重要底物。AM PK的激活使羟甲基戊二酸Co A还原酶和乙酰Co A羧化酶失活,分别抑制脂肪和胆固醇的合成,增加脂肪酸的氧化,从而产生更多的ATP。Kukido m e等[11]对高糖导致的人脐静脉内皮细胞(HUVEC s)能量代谢机制的研究中证实了上述观点。

2促进一氧化氮的合成

一氧化氮(NO)是一种重要的血管活性物质,它不仅在血管生成、调节血管张力上发挥重要作用,而且在抗动脉粥样硬化、抑制血小板聚集以及抑制血管平滑肌增殖等过程中也起着非常重要的作用[12]。R ecchia 等[13]研究表明犬心力衰竭模型心肌组织中NO含量明显减少。有研究发现AM PK的激活可刺激血管内皮产生NO,并刺激新生血管的生成[14]。其机制可能为磷酸化一氧化氮合酶,不论是内皮型还是神经型异构体(e NOS和nNOS)都能被AM PK磷酸化,但仅有前者被激活,使NO的生成增多发挥重要作用。Sasak i 等[15]在犬的心力衰竭模型中发现二甲双胍可通过AM PK磷酸化e NOS的Ser-1177位点激活e NOS,表达增加不论是在蛋白还是在mRNA水平。

3抗炎作用

许多研究均已证实炎症反应参与冠心病、高血压、高脂血症、心力衰竭等多种心脏疾病的发生、发展过程。二甲双胍激活的AM P K可抑制多种炎性因子的产生,主要是通过阻止e EF-2和mTOR通路,抑制蛋白质的合成。Gask i n等[16]利用活体显微镜观察鼠的空肠毛细血管后微静脉,发现在缺血再灌注损伤前,应用AM PK激活剂可以在实验鼠的后微静脉中产生抗炎作用,而减少血管黏附分子的表达,减少白细胞的/滚动0及黏附,增加血管在缺血再灌注时的通透性。心力衰竭时多种炎性因子表达增加,肿瘤坏死因子-A、白介素(I L)-1、I L-6、I L-12等,国内外多个研究证实二甲双胍可显著抑制多个炎症因子表达。

4改善胰岛素抵抗

自从Reaven提出胰岛素抵抗(I R)概念后,人们认识到冠心病、高血压、心力衰竭等心脏病与I R有关。Pao li s so[17]和Swan[18]等的研究表明充血性心力衰竭患者存在I R现象,表现为空腹和葡萄糖刺激后高胰岛素血症,但血糖水平正常,与心力衰竭的严重程度有关,而与引起心力衰竭的基础病因无关。有研究发现在I R的动物模型中,AMPK的激活能明显改善糖代谢[19]。高脂血症在I R的发生中起重要作用,AMPK 可通过增加脂肪酸氧化而减少骨骼肌中三酰甘油的合成并改善I R。二甲双胍已被证实可改善I R,或是部分抑制肝糖的输出,降低体内血浆胰岛素水平。

5抑制心肌细胞凋亡

研究表明,激活的AMPK有抑制心肌细胞凋亡的作用。Russe ll等[20]对AM PK活性被长期抑制的转基因小鼠进行研究发现在低流量缺血和缺血再灌注后,与野生型鼠比较,转基因鼠心功能恢复过程受损,心肌损伤增加,capase-3表达增加,心肌细胞凋亡增加。

H ickson-B i c k等[21]研究发现,在软脂酸介导的新生心肌细胞的凋亡过程中,AM PK的活化抑制了凋亡的增加。

此外二甲双胍还通过抗心肌纤维化作用保护心脏。心肌梗死、心力衰竭后心肌组织发生重构,肾素-血管紧张素系统的激活刺激成纤维细胞转变为胶原纤维,使胶原纤维增多,促使心肌间质纤维化。同时血管中使平滑肌细胞增生管腔变窄,降低血管内皮细胞分泌NO的能力,使血管舒张受影响。最近Sasaki等[15]发现二甲双胍可减轻心力衰竭后心肌的纤维化和降低TGF-B1mRNA的表达,阻止心力衰竭的进程。

综上所述,二甲双胍可通过提高心肌供能,促进NO的合成,改善I R,抗炎、抗纤维化,抑制心肌细胞凋

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