二甲双胍延长寿命的作用及其作用机制_齐赫

图 １ 二 甲 双 胍 的 化 学 结 构
它是治疗２ 型 糖 尿 病 的 第 一 选 择，尤 其 是 在 超重和肥胖的病 人 中，另 外 二 甲 双 胍 也 用 来 治 疗 多囊卵巢综合症 。 ［６］ 在糖尿病患者中二甲双 胍 是 唯一一种不会引 起 心 血 管 并 发 症 的 药 物，它 可 以 减少低密度脂蛋白（ＬＤＬ）和甘油三酯的水平。 在 ２０１０ 年 的 世 界 卫 生 组 织 基 本 药 物 模 式 清 单 （Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ｅｓ－ ｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）中，二 甲 双 胍 是 仅 有 的 两 种 治 疗糖尿 病 的 口 服 药 物 之 一。 二 甲 双 胍 可 以 激 活 ＬＫＢ１－ＡＭＰＫ（ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）等 信号通 路，包 括 后 续 的 乙 酰 辅 酶 Ａ 羧 化 酶 （ａｃｅ－
中 图 分 类 号 ：Ｒ９１ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号：１００９－２５０１（２０１２）１１－１２９５－０７
１ 二 甲 双 胍 治 疗 糖 尿 病 的 临 床 应 用
二甲双胍（图１）是一种广 泛 的 用 来 治 疗 糖 尿 病的口服双胍类药物。
在全球范围内每天都有数以万计的人死于衰 老相关疾病 。 ［１］ 通过遗传学相关基因的改变 和 药 理学的方法来延长寿命并延缓衰老相关疾病的发 生、提高人类 的 生 活 质 量 已 成 为 研 究 的 热 点。 一 系列的研究结果表明热量限制可以干预衰老进程 并 在 酵 母 、果 蝇 、线 虫 、蜘 蛛 、小 鼠 、大 鼠 、猪 和 狗 中 延长了寿命［２］，在 灵 长 类 恒 河 猴 中 改 善 了 生 存 状 态［３］，这些数据表明热量限制在进化上是保 守 的。 在人类中的研究显示短期的热量限制降低了动脉
２ 二 甲 双 胍 延 长 寿 命 的 作 用
在１９８０年，Ｄｉｌｍａｎ 和 Ａｎｉｓｉｍｏｖ等就已经开 始研究双胍类药物对寿命和肿瘤发生的影响。他 们从 ３．５ 月 龄 开 始 在 雌 性 Ｃ３Ｈ／Ｓｎ 小 鼠 的 饮 水 中添加苯乙双胍（２ｍｇ／ｄ），结 果 显 示 苯 乙 双 胍 处 理组与对照相比平均寿 命 延 长 了 ２３％，最 大 寿 命 延长了２６％，同 时 肿 瘤 的 发 生 率 也 明 显 降 低 。 ［８］ 在随后的研究中，虽然在 雌 性 ＬＩＯ 大 鼠 中 苯 乙 双 胍没能延长平均 寿 命，却 延 长 了 ３ 个 月 的 最 大 寿 命，最后１０％生存个体的寿命延长了 １０．１％。与 小鼠中的结果相 似，苯 乙 双 胍 在 大 鼠 中 也 减 少 了 自发性肿瘤的产生 。 ［９］ 另一种双胍类降糖药 丁 双 胍分 别 延 长 了 大 鼠 的 平 均 寿 命 （７．３％）和 最 大 寿 命 （５．５％ ）［１０］。
二甲双胍 在 不 同 性 别 个 体 中 的 作 用 存 在 差 异。在 １２９／Ｓｖ 小 鼠 中，二 甲 双 胍 的 长 期 处 理 在 两种性别个体中 产 生 了 相 反 的 结 果，雌 性 个 体 中 平均寿命延 长 了 ４．４％，而 在 雄 性 个 体 中 平 均 寿 命却减少了 １３．４％ 。 ［１４］ 对 此 可 能 的 解 释 是 在 正 常条件下幼年雄 性 与 雌 性 相 比 因 为 受 到 意 外、竞 争、争斗的原 因 有 更 高 的 死 亡 比 率。 对 于 实 验 室 小鼠来说，所处的 环 境 并 不 能 提 供 完 全 的 保 护 因 为不能利用医生 进 行 抗 感 染 的 治 疗，在 这 种 未 完 全 保 护 的 条 件 下 （外 在 因 素 引 起 死 亡 ）抗 衰 老 的 处 理对幼年小鼠是有害的。这种作用对雄性的影响 要大于雌性。这种条件下会优先淘汰体质弱的个 体也就是老化更慢的个体。老化较快的健壮个体 可以存活直至变老。即使二甲双胍在剩余的存活 个 体 （老 化 较 快 ）中 延 缓 了 衰 老 这 也 会 影 响 了 最 大 寿命的延长，早期体 质 较 弱 （衰 老 缓 慢）雄 性 的 死 亡也许会掩盖潜在的抗衰老影响 。 ［１５］
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◇ 综述与讲座 ◇
中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办
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２０１２ Ｎｏｖ；１７（１１）：１２９５－１３０１
二甲双胍延长寿命的作用及其作用机制
齐 赫，刘亭亭，李国荣
山东师范大学生命科学学院，济南 ２５００１４，山东
２００５ 年，Ａｎｉｓｉｍｏｖ 及 其 同 事 利 用 二 甲 双 胍 进行 了 一 系 列 的 研 究。 在 雌 性 转 基 因 ＨＥＲ－２／ ｎｅｕ小鼠中，二 甲 双 胍 的 长 期 处 理 减 少 了 食 物 消 耗 ，但 没 有 影 响 体 重 和 体 温 ，同 时 延 缓 了 年 龄 相 关 的血糖和甘油三 脂 的 升 高，二 甲 双 胍 处 理 组 与 对 照组相比，平均寿命延长 了 ８％，最 大 寿 命 延 长 了 １ 个 月 。 ［１１］ 在 ＳＨＲ 雌 性 小 鼠 中，二 甲 双 胍 长 期 处理 轻 微 改 变 了 食 物 消 耗，平 均 寿 命 延 长 了 ３７．８％，最 大 寿 命 延 长 了 ２．８ 个 月 （１０．３％）［１２］。 他 们 在 ２０１１ 发 现 二 甲 双 胍 处 理 的 时 间 越 早 ，发 挥 的作用越大。在雌性 ＳＨＲ 小鼠中分别从 ３、９、１５ 月龄开始用二甲 双 胍 进 行 处 理，从 ３ 月 龄 开 始 处 理的小鼠平均寿命延长 了 １４％，最 大 寿 命 延 长 了 １个月；从９ 月 龄 开 始 处 理 的 小 鼠 平 均 寿 命 仅 延 长了６％，而从１５月龄开始 处 理 的 小 鼠 的 平 均 寿 命没有发生改变，说 明 在 生 命 的 早 期 用 二 甲 双 胍 进行处理会有更多的益处 。 ［１３］
在秀丽隐杆线 虫 中 的 研 究 显 示，二 甲 双 胍 延 长 了 线 虫 的 寿 命 ，延 缓 了 脂 褐 素 的 积 累 ，提 高 了 青 年个体的运动能 力，这 与 热 量 限 制 在 线 虫 中 的 结 果很相 似 。 ［１６］ 在 亨 廷 顿 （Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）模 型 小 鼠 中，二 甲 双 胍 延 长 了 雄 性 小 鼠 的 寿 命 （２０．１％）［１７］。此外，二甲双胍 处 理 改 善 了 ２ 型 糖 尿病患者 的 生 存 状 态 。 ［１８］ 在 大 鼠 中 的 研 究 并 没 有发现二甲双胍 发 挥 预 期 的 结 果，尽 管 二 甲 双 胍 明 显 减 少 了 体 重 ，进 食 量 也 有 轻 微 的 下 降 ，但 是 它 并没有对寿命延 长 发 挥 作 用，这 也 有 可 能 与 剂 量 过 高有关 。 ［１９］
２０１２－０５－０３ 收 稿 ２０１２－０６－１１ 修 回 高等学校博士学科点专项科研基金（２０１１３７０４１１０００４）；教 育 部 留 学回国人员启动基金（教外司留２０１０－６０９）；山东省自然 科 学 基 金 项 目 （ＺＲ２００９ＤＭ０４８）；山 东 省 高 等 学 校 科 技 计 划 项 目 （Ｊ０９ＬＣ０７） 齐 赫 ，男 ，硕 士 生 ，研 究 方 向 ：细 胞 与 发 育 生 物 学 。 Ｔｅｌ：０５３１－８６１８２６９０ Ｅ－ｍａｉｌ：ｑｉｑｉ１２３０８８＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ 李国荣，通信作者，女，博士，教授，博士生导师，研 究 方 向：细 胞 与 发育生物学。 Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｒｌｉ＠ｓｄｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
３ 二 甲 双 胍 延 长 寿 命 的 分 子 机 制
二甲双胍延长 寿 命 的 机 制 还 不 完 全 清 楚，目 前的研究显示二甲双胍可能是间接激活了与热量 限 制 相 同 的 信 号 通 路 ，并 产 生 一 些 独 立 的 影 响 ，二 甲双胍可 能 是 通 过 腺 苷 酸 活 化 蛋 白 激 酶 （ＡＭＰ－ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）及其下游的 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 （ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｒａｐａ－ ｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）发 挥 作 用 （图 ２）［２０］。 ３．１ 二 甲 双 胍 激 活 ＡＭＰＫ ＡＭＰＫ 是 一 种 与 能量代谢有 关 的 丝 氨 酸／苏 氨 酸 蛋 白 激 酶。 编 码 ＡＭＰＫ 的 α、β、γ三个亚基的基因 在 脊 椎 动 物、无 脊椎动物、植物和 真 菌 等 所 有 真 核 生 物 中 是 高 度 保守的。由 于 代 谢 应 激 （ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｔｒｅｓｓ）、干 扰 ＡＴＰ的生成或者加速 ＡＴＰ 的消耗引起的细胞内
粥样硬化和糖尿 病 发 生 的 风 险，这 与 小 鼠 等 模 式 生物中 的 结 果 相 似 。 ［４］ 当 前 的 研 究 显 示 白 藜 芦 醇、二甲双胍以及 雷 帕 霉 素 都 可 以 通 过 与 热 量 限 制相关的方式在 酵 母、线 虫 和 小 鼠 等 不 同 的 模 式 动物中延长寿命 。 ［５］ 因为需要严格控制饮食 才 能 实现热量限制的 有 益 作 用，所 以 大 部 分 的 研 究 集 中在啮齿类 动 物 和 非 人 类 的 灵 长 类 中。 因 此，使 用白藜芦醇、二甲 双 胍 和 雷 帕 霉 素 等 在 不 需 要 热 量限制的条件下来激活相似的代谢和压力信号通 路是非常有意义的。
中国临床药理学与治疗学 ２０１２Ｎｏｖ；１７（１１）
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ＡＭＰ：ＡＴＰ 比 率 的 升 高 可 以 激 活 ＡＭＰＫ。 ＡＭＰＫ 可 以 由 上 游 激 酶 ＬＫＢ１ 增 加 ＡＭＰ 来 激 活，在 某 些 细 胞 （包 括 神 经 元、内 皮 细 胞、淋 巴 细 胞）中 ＡＭＰＫ 也 可 以 由 一 种 Ｃａ２＋ 依 赖 的 上 游 激 酶 ＣａＭＫＫβ 通 过 不 需 要 ＡＭＰ 的 过 程 来 激 活。 ＡＭＰＫ 不仅可以在细胞水平作为能量 的 感 受 器， 还 可 以 通 过 激 素 和 细 胞 因 子 ，如 瘦 蛋 白 、脂 联 素 和 胰 岛 素 等 来 参 与 调 节 机 体 的 能 量 消 耗 和 摄 入， ＡＭＰＫ 可以在整体水平上维持能量的平衡 。 ［２１］
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Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１２ Ｎｏｖ；１７（１１）
ｔｙｌ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ，ＡＣＣ），继 而 抑 制 肝 脏 的 糖 异生 （ｈｅｐａｔｉｃ ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ），促 进 脂 肪 酸 氧 化，改善胰岛素敏感性，降低血糖水平 。 ［５］ 双 胍 类 药 物 在 治 疗 糖 尿 病 上 有 很 长 的 历 史 ，从 １９５８ 年 开 始 ，在 法 国 和 德 国 已 经 较 多 使 用 苯 乙 双 胍 、丁 双 胍 和 二 甲 双 胍 。 到 ７０ 年 代 末 期 ，因 为 苯 乙 双 胍 和 丁 双胍引起的乳酸 性 中 毒 副 作 用 增 多，因 而 在 市 场 上被撤消。而二 甲 双 胍 副 作 用 较 小，很 少 引 起 乳 酸性中毒，故 保 留 沿 用 至 今 。 ［７］ 所 以 我 们 在 这 里 着重讨论二甲双 胍 的 作 用，当 然 考 虑 到 这 类 药 物 的 相 似 性 ，文 章 中 也 会 涉 及 其 它 双 胍 类 药 物 。
摘要 通过药理学方法来降低有机体的衰老率从 而延长寿命已成为目前的研究热点之一。二甲双 胍是一种用 于 治 疗 ２ 型 糖 尿 病 的 常 用 双 胍 类 药 物 ，研 究 显 示 二 甲 双 胍 可 以 延 缓 衰 老 并 延 长 寿 命 ， 它可以通过激活 腺 苷 酸 活 化 蛋 白 激 酶 （ＡＭＰＫ）、 抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）及其 下游 相关分子发挥其抗衰老作用。本文对二甲双胍延 长线虫、转基因小 鼠 和 大 鼠 的 寿 命 及 其 作 用 机 制 进行综述。 关 键 词 二 甲 双 胍 ；延 长 寿 命 ；作 用 机 制