二甲双胍的历史及作用机制

转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)
16
安慰剂
格华止
12
13%
8
9.0 8.8
4
0 22 ~ < 30 n = 1045
16% 8.9
7.6
30 ~ < 35 n = 955
53% 14.3
7.0
35 n = 1149
Cochrane协作组权威综述
格华止® 超重/肥胖2型糖尿病患者首选降糖方案
格华止50年（1957-2007）
医生支持率
临床首次 使用
1957
2006EASD/ADA共识： 格华止贯穿治疗全程用药
2007ADA指南 2005IDF指南
格华止在美国批准上市
美国“大学联合
糖尿病研究计划 ”
（ UGDP ） 关于苯乙双胍 的研究结果
乳酸酸中毒 美国停用 苯乙双胍
1995 1998
4209例T2DM患者 3234例IGT患者
与磺脲类和胰岛素治疗相比，只有格华 止可以同时预防大血管并发症和微血管
并发症
格华止和强化生活方式干预都可以降低 IGT患者发生糖尿病风险
Cochrane研究
5259例T2DM患者
与磺脲类和胰岛素治疗相比，格华止可 以显著降低超重/超重T2DM患者的死亡
率和并发症发生率
0
4.0
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
格华止®有效控制血糖 显著改善心血管危险因素
3格华止®有效改善总胆固醇，优于其他治疗
标准均差（95%CI）
P值
格华止® v饮食 格华止® v胰岛素
-0.59 [ -0.90, -0.27 ] -0.77 [ -1.29, -0.24 ]
格华止
• 历史 • 作用机理 • 临床证据 • 体重
• 用法和剂量
• 与仿制品的比较
格华止临床使用谱
出生
多囊卵巢综合征 不孕症
代谢综合征
肥胖 血脂异常
糖尿病前状态
儿童糖尿病
成年糖尿病
格华止
格华止 格华止 格华止 格华止
二甲双胍（格华止） : 2型糖尿病的临床疗效 格华止剂量 - 效应研究
终点血糖比基线的平均差异 (mg/dL)
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.
UKPDS:结 论
• 二甲双胍（格华止） 、磺脲类和胰岛素 的强化血糖控制可以预防微血管并发症的 发生（眼、足、神经）
• 唯一证实：二甲双胍（格华止）的强化血 糖控制还可以预防大血管并发症的发生 （死亡、心肌梗塞、中风）
6
-50
0
2
4
6
8 10
0 2 4 6 8 10
随机分组后时间 (年)
随机分组后时间 (年()
UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865.
格华止
• 历史 • 作用机理
• 临床证据
• 体重 • 用法与剂量 • 与仿制品的比较
格华止主要研究
研究名称 研究人群
结论
UKPDS DPP
P值
格华止® v胰岛素
-1.45 [ -2.02, -0.88 ]
P＝0.002
-4.0
-2.0
利于格华止
0
4.0
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
格华止
• 历史 • 作用机理 • 临床证据
• 体重
格华止第二个里程碑意义的研究 DPP (Diabetes Prevention Program)
第一项表明可以在多种族高危（IGT）人 群 中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验
• 由权威的美国糖尿病、消化和肾 病研究 院 (NIDDK)牵头 • 全美27个临床研究中心参与
转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)
Cochrane协作组
• 最具权威性的循证医学数据库 • 最严谨、最公正的评价 • 科学证据的最佳来源
格华止显著降低超重/肥胖 T2DM患者死亡率和并发症率
1 格华止vs磺脲类或胰岛素
相对危险度（95%CI） P值
糖尿病相关并发症 全因死亡
0.78 [ 0.65, 0.94 ] 0.73 [ 0.55, 0.97 ]
年份
1993-1994 1995-1996 1995-1997
治疗人年数 总病例数 病例数/1000人年
41,436
7
1,000,000
47
2,893,900
93
0.169 1
0.047 2 0.032 3
1 Brown. Diabetes Care 1998; 21: 1659-1663 2 Misbin. NEJM 1998; 338: 265-266 3 Howlett & Bailey. Drug Safety 1999; 20(6): 489-503
TZD(格列酮类)
-糖苷抑制 剂
35–40
20–30
1.0–1.5
0.7–1.0
下降或无作用 NA
升高 升高或无作用
升高
显著下降
NA NA
NA
无作用
Ann Intern Med. 1999;131:281-303
格华止对体脂分布的作用
体重 (kg) BMI (Kg/m2) 总体脂 (L) 总皮下脂肪 (L) 腹部皮下脂肪 (L)
利于格华止
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
格华止®有效控制血糖 显著改善心血管危险因素
1格华止®有效改善糖化血红蛋白，优于其他治疗
标准均差（95%CI）
P值
格华止®v磺脲类
-0.14 [ -0.28, -0.01 ]
UKPDS
英国前瞻性糖尿病研究
Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， September 1011, 1998
格华止第一个里程碑式的研究
UKPDS
格华止剂量
1700mg-2550mg/天 (850mg bid-850mg tid)
使用胍类治疗糖尿病
1950 人工合成双胍类药物（格华止、苯乙双胍）
1959 格华止批准用于糖尿病
1970‘s
苯乙双胍在大多数国家退出市场,而绝大部分国家批准使
用格华止
1995 美国批准使用格华止
1998 UKPDS发表，肯定格华止对并发症及死亡率的长期益处
2004 欧盟批准格华止用于10-16岁儿童T2DM的治疗
内脏脂肪 (L)
肌肉质量
均数,治疗时间: 6个月。
与基础状态 与基础状态 相比的改变 相比的下降%
- 3.3
4%
- 1.2 - 2.8 - 2.1 - 1.2 - 0.6
0
4% 9% 7% 11% 15% 没有改变
P值
0.006 0.006 0.014 0.025 0.013 0.01
NS
Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).
2005 IDF指南进一步明确了格华止是T2DM药物治疗的基石
2006 ADA/EASD共识推荐格华止作为T2DM唯一的一线治疗
为什么格华止和苯乙双胍不一样？
格华止不会造成乳酸酸中毒的机制
Stumvoll et al. N. Engl J. Med. 1995
2型糖尿病乳酸酸中毒发生率
国家
格华止治疗前 美国 格华止治疗后 美国 美国
格华止每日剂量(11周)
(B) 平均HbA1c降低
格华止®有效控制血糖 显著改善心血管危险因素
2格华止®有效改善体重指数或体重，优于其他治疗
标准均差（95%CI）
P值
格华止® v磺脲类 格华止® v胰岛素
-0.45 [ -0.80, -0.10 ] -0.91 [ -1.44, -0.37 ]
P＝0.01 P＝0.0008
-4.0
-2.0
利于格华止
二甲双胍的历史及 作用机制
格华止50年
• 历史
• 作用机理 • 临床证据 • 体重 • 用法和剂量 • 与仿制品的比较
二甲双胍的历史也就是格华止的 历史
格华止历史
中世纪 山羊豆（Galega officinalis, goat‘s rue) 减少尿糖
1918 度边桂子报道胍具有降低血糖效果
1920‘s
P＝0.009 P＝0.03
0.4 0.6 0.8
利于格华止
1 25
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
格华止®显著降低超重/肥胖 T2DM患者死亡率和并发症率
2格华止® vs传统治疗（主要是饮食控制）
P＝0.04
格华止®v安慰剂
0.97 [ -1.25, -0.69 ]
P<0.00001
格华止®v饮食
-1.06 [ -1.89, -0.22 ]
-0.28 [ -0.52, -0.03 ] 格华止®v噻唑烷二酮类
P＝0.01 P＝0.03
-2.0
-1.0
利于格华止
0
4.0
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
相对危险度（95%CI）
P值
糖尿病相关并发症
0.74 [ 0.60, 0.90 ]
P＝0.004
糖尿病相关死亡
0.61 [ 0.40, 0.94 ]
P＝0.03
全因死亡 心肌梗死
0.68 [ 0.49, 0.93 ] 0.64 [ 0.45, 0.92 ]
P＝0.01 P＝0.02
0.4 0.6 0.8 0 2 5
糖尿病预防计划 （DPP） 2002
UKPDS： 格华止治疗后 死亡率／致残率
1968
1978
1950
1960
1970
1980
十年期
1990
2000 2010
格华止
• 历史
• 作用机理
• 临床证据 • 体重 • 用法和剂量 • 与仿制品的比较
胰岛素
格华止 作用机制
次要作用途径
主要作用途径
次要作用途径
研究末HbA1C 比安慰剂的平均差异 (%)
(A) 平均空腹血糖降 低
0
-20 -8
-27
-40
* -39
-60
† -49
‡
-80
-70
-86 ‡
-100
‡
安慰剂 1000mg 2000mg (n=79) (n=73) (n=73)
500mg 1500mg 2500mg (n=73) (n=76) (n=72)
UKPDS 34: 二甲双胍和终点事件
超重/肥胖亚组
糖尿病相关终点事件 糖尿病相关死亡 全因死亡 心肌梗死 中风 微血管病变
二甲双胍 危险变化 p值
32% 0.0023 42% 0.017 36% 0.011 39% 0.01 41% NS 29% NS
磺脲类/胰岛素 危险变化 p值
7% NS 20% NS 8% NS 21% NS 14% NS 16% NS
P＝0.0003 P＝0.004
-4.0
-2.0
利于格华止
0
4.0
wenku.baidu.com
利于对照治疗
Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 20:CD002966
格华止®有效控制血糖 显著改善心血管危险因素
4格华止®有效改善舒张压，优于其他治疗
标准均差（95%CI）
脂肪分解
葡萄糖合成
糖摄取
脂肪酸
血糖
Stumvoll et al. Lancet 2005
格华止 AMPK活性
格华止作用机制 －－生化水平
激素敏感性脂 肪酶
（HSL）
磷酸烯醇丙酮酸 （PEPCK） 葡萄糖-6-磷酸酶 （G6Pase） 固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1） -脂肪酸合酶（FAS） -乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1
• 用法和剂量 • 与仿制品的比较
格华止是唯一可以降低体重的 口服降糖药
磺脲类和 格列奈类
FPG (mg/dL)
60–70
HbA1C (%) 1.0–2.0
TG
升高或无作 用
HDL-C
NA
LDL -C
体重
NA
增加
血清胰岛素 增加
格华止
60–70 1.5–2.0 下降 轻度增加 下降
下降
显著下降
DPP研究结果：格华止更有利于预 防中青年IGT患者转变为T2DM
安慰剂
16
格华止
44% 12
31%
11%
10.8
8
11.6
10.8 9.6
6.7
7.6
4
0 25 ~ 44 n = 1000
45 ~ 59 n = 586
60 n = 648
DPP研究结果：格华止更有利于 预防超重IGT患者转变为T2DM
葡萄糖转运体1 (GLUT1) 葡萄糖转运体4 (GLUT4) 胰岛素受体底物1 （IRS1）
脂肪酸
甘油三酯
葡萄糖
格华止具有胰岛素增敏作用和 类胰岛素作用
9 糖化血红蛋白 (HbA1C)饮食
磺脲类 8
格华止 7
胰岛素
50 血浆胰岛素
胰岛素
25
磺脲类
0
饮食
-25
格华止
中位 % HbA1C 中位变化 (pmol/L)