二甲双胍抗肺癌作用及其机制研究概述_辛文秀

糖尿病是一类以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾 病，此病的发生与胰岛素分泌及其作用缺陷密切相关。糖尿 病患者中约有 95% 的患者为 2 型糖尿病（ T2DM） 。研究显 示，T2DM 除了可引起心血管疾病、神经系统疾病、肾病及视 网膜病变外，还与肺癌、肝癌、肠癌、肾癌及乳腺癌等多种恶性 肿瘤的发生及发展密切相关［1 ～4］。临床试验及流行病学调查 显示，T2DM 与肿瘤相互作用的机制可能与高胰岛素血症及 胰岛素抵抗相关。血清胰岛素水平升高，胰岛素可作用于上 皮细胞，或通过影响其他调节分子如激活胰岛素样生长因子、 性激素和脂肪因子等，直接或间接的促进肿瘤有丝分裂及血 管生成［5 ～7］。越来越多的研究表明，传统降糖药物如胰岛素、 胰岛素增敏药、胰岛素分泌促进药等均可能影响肿瘤的发病 率及死 亡 率。二 甲 双 胍 是 双 胍 类 口 服 降 糖 药，用 于 治 疗 T2DM。据统计，世 界 范 围 内 二 甲 双 胍 的 使 用 人 数 超 过1． 2 亿［8］。近年来，大量临床前、流行病学及临床研究结果显示， 二甲双胍可以抑制肿瘤细胞增长与繁殖。与其他降血糖药物 相比，二甲双胍可预防肿瘤发生，甚至具有改善肿瘤预后的作
AMPK（ AMP-activated protein kinase） 信号转导通路是组 织细胞内重要的能量调节通路，AMPK 通路通过增加脂肪酸 氧化产生 ATP，对急性损伤期的细胞起保护作用。二甲双胍 是 AMPK 信号通路的激活药，二甲双胍通过有效激活 AMP
二甲双胍对肺癌具有治疗作用。Ashinuma 等［14］研究证 实，体外实 验 中，二 甲 双 胍 可 诱 导 肺 癌 细 胞 ＲEＲF-LC-AI、 A549、IA-5 和 WA-HT 等周期阻滞，抑制其生长。Wu 等［15］ 研究发现，低剂量二甲双胍 （ 5 mmol·L － 1 ） 可诱导人肺癌细
基金项目： 浙江省医药卫生平台计划立项项目（ 编号： 2015ＲCB006）
通讯作者： 黄萍 Tel： （ 0571） 88122440 E-mail： huangpwly@ sina． com
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AEＲAS-402 elicits robust cellular immune responses in the lungs of rhesus macaques but 源自文库ails to protect against high-dose Mycobacterium tuberculosis challenge ［J］． J Immunol，2014，193（ 4） ： 1799-1811 26 Xing Z，Jeyanathan M，Smaill F． New approaches to TB vaccination ［J］． Chest，2014，146（ 3） ： 804-812 27 Smaill F，Xing Z． Human type 5 adenovirus-based tuberculosis vaccine： is the respiratory route of delivery the future？ ［J］． Expert Ｒev
Ｒesearch Advance in Anti-lung Cancer Effect and Mechanism of Metformin
Xin Wenxiu，Ding Haiying，Chen Lingya，Huang Ping（ Department of Pharmacy，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China） ABSTＲACT Lung cancer is one of the most common forms of cancer worldwide． The studies have found that diabetes and hypoglycemic drugs could affect the incidence and prognosis of lung cancer． As the first-line drug used in the patients with type II diabetes， metformin shows anti-tumor effects confirmed in many cell and animal experiments，and the underlying mechanism of anti-cancer effect was related to the regulation of IGF-1Ｒ and AMPK / mTOＲ signal transduction pathway． The epidemiological studies in recent years have showed that metformin could prevent the incidence of lung cancer，and even improve the prognosis of lung cancer． However，the relationship between metformin and lung cancer is very complicated． This review focused on the new progress in the effects and mechanisms of metformin in the treatment of lung cancer． KEY WOＲDS Metformin； Anti-tumor； Lung cancer； Mechanism
（ 2016-06-01 收稿 2016-09-05 修回）
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综述
胞株 A549 和 NCI-H1299 细胞凋亡，且其诱导凋亡作用呈时 间和剂量依赖性，二甲双胍（ 200 mg·kg － 1 ，腹腔注射） 的诱 导凋亡作用进一步在 A549 裸鼠移植瘤实验中得到证实。
二甲双胍的抗肿瘤作用及机制已在临床前模型中广泛 研究，然而关于二甲双胍抗肿瘤作用的机制尚不完全清晰。 近期研究报道，对肿瘤细胞哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 1（ rapamycin complex 1，mTOＲC1） 的抑制是二甲双胍抗肿瘤 作用的一个潜在重要机制［19］。mTOＲ 信号通路的作用具有 生物学多样性，在肿瘤细胞蛋白合成、免疫、细胞的代谢、凋 亡及自噬等过程中起着非常重要的作用。研究认为，二甲双 胍可通过调控多条信号通路诱导对 mTOＲ 信号通路的抑制， 产生抗肿瘤作用［20，21］。 2． 1 抑制 IGF-1Ｒ 信号通路
用。肺癌是世界范围内致死率最高的恶性肿瘤［9］。尽管诊断 与治疗方式有了迅速的发展，但肺癌的预后仍然很差，5 年生 存率仅有约 15%［10］。因此，迫切需要寻找对肺癌有重要防治 作用的药物。近年来，关于二甲双胍与肺癌的研究越来越多， 研究结果显示两者的关系比较复杂。本文参阅国内外发表的 相关文献，综述二甲双胍与肺癌关系研究新进展。 1 二甲双胍的抗肺癌作用研究进展
Vaccines，2014，13（ 8） ： 927-930 28 Smaill F，Jeyanathan M，Smieja M，et al． A human type 5 adenovirus-
based tuberculosis vaccine induces robust T cell responses in humans despite preexisting anti-adenovirus immunity ［J］． Sci Transl Med， 2013，5（ 205） ： 205ra134
中国药师 2016 年第 19 卷第 12 期 China Pharmacist 2016，Vol． 19 No． 12
二甲双胍抗肺癌作用及其机制研究概述
辛文秀 丁海樱 陈凌亚 黄萍 （ 浙江省肿瘤医院药剂科 杭州 310022）
摘 要 肺癌是世界范围内的常见癌症。研究发现，糖尿病及降糖药物均可影响肺癌的发病及预后。二甲双胍作为一线降 糖药，其抗肿瘤作用已在多类细胞和动物实验中得到证实。二甲双胍的抗肺癌作用机制与对 IGF-1Ｒ 及 AMPK / mTOＲ 信号通 路的调控相关。近年来流行病学研究显示，二甲双胍还可预防肺癌发生，改善肺癌预后，但研究结果显示两者的关系比较复 杂。本文综合相关资料，综述降糖药二甲双胍对肺癌的作用及其作用机制的研究进展。 关键词 二甲双胍； 抗肿瘤； 肺癌； 作用机制 中图分类号： Ｒ977． 1 + 5 文献标识码： A 文章编号： 1008-049X（ 2016） 12-2349-04
二甲双胍对肺癌的发生具有预防作用。大量研究表明， 烟草是诱导肺癌发病的重要因素之一［11，12］，Memmott 等［13］ 发现，降糖药物二甲双胍 250 mg·kg － 1 腹腔注射可有效减少 烟草 类 致 癌 物［carcinogen 4-（ methylnitrosamino） -1-（ 3-pyridyl） -1-butanone］所诱导的肺癌发生，且肺癌发生后，二甲双 胍口服或腹腔给药可降低肿瘤负担。
二甲双胍 可 增 强 放 化 疗 疗 效。Iliopoulos 等［16］ 研 究 发 现，15 mg·kg － 1 二甲双胍置于饮水中与多柔比星合用，可减 少其用量，增加肺腺癌细胞对其化疗敏感性。Tseng 等［17］也 发现，相比紫杉醇单独使用，0． 1 mmol·L － 1 的二甲双胍与紫 杉醇合用对肺癌细胞株的细胞毒作用更强，表明二甲双胍可 提高紫杉醇对肺腺癌细胞株的细胞毒性。Storozhuk 等［18］对 A549、NCI-H1299 和 SK-MES 等肺癌细胞进行研究发现，临 床有效剂量的二甲双胍联合放疗可明显降低细胞的增殖能 力和存活系数； 且在 A549 小鼠移植瘤模型中，二甲双胍联合 放疗组与单独放疗组比较可明显抑制肿瘤生长，提示二甲双 胍可显著提高放疗对肿瘤细胞的抑制作用。 2 二甲双胍抗肺癌作用机制
二甲双胍的抗肺癌作用机制与降低循环系统中的胰岛 素及胰岛素样生长因子（ insulin-like growth factor 1，IGF-1） 相关。胰岛素与 IGF-1 不仅可以调控血糖水平，还能刺激不 同组织病理学类型的非小细胞肺癌细胞株的生长［22］。动物 研究发现，小鼠气道上皮细胞会以自分泌或旁分泌的方式产 生 IGF，IGF 与烟草类致癌物质协同促进肺癌的发生［23］。流 行病学研究显示，胰岛素的分泌水平与 IGF-1 的表达水平可 影响肿瘤发生风险和肿瘤预后［24］。高水平胰岛素可刺激肝 脏产生 IGF-1，IGF-1 受体及胰岛素受体结合，然后通过胰岛 素受体底物（ insulin receptor substrate，IＲS） 将信号传递到磷 脂酰肌醇 3-激酶 （ phosphoinositide 3-kinase，PI3K） 和 AKT / PKB（ protein kinase B） 信号通路并直接激活 mTOＲC1［25，26］。 此外，胰 岛 素 受 体 通 过 GＲB2 （ growth factor receptor-bound protein 2） 将信号传递到 Ｒas / Ｒaf / EＲK 信号通路并促进肿瘤 细胞增殖［27］。上述 信 号 通 路 均 在 调 节 肿 瘤 细 胞 代 谢、促 进 肿瘤细胞增殖过程中起着至关重要的作用。二甲双胍降低 循环系统中胰岛素水平，降低胰岛素样生长因子结合蛋白水 平，减少 IGF-1 的合成与分泌，进而发挥调控肺癌细胞代谢 和抑制肺癌细胞增殖的作用［28］。 2． 2 激活 AMPK 信号通路