二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究进展
二甲双胍抗肿瘤血管及抑制胃癌细胞生长的实验研究
二甲双胍抗肿瘤血管及抑制胃癌细胞生长的实验研究童陈琦;王维;梁斌鑫【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2015(000)031【摘要】目的：探讨二甲双胍对肿瘤血管及胃癌细胞生长的抑制作用。
方法利用人脐静脉血管内皮细胞(HU-VEC)细胞划痕试验、Transwell侵袭实验、Matrigel血管状结构形成实验，研究二甲双胍对血管内皮细胞侵袭、迁移及血管状结构形成的影响，且运用流式细胞仪检测二甲双胍对血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响；利用胃癌细胞BGC823的MTT实验、苏木精凋亡染色、Annexin-吁细胞凋亡实验、定量PCR凋亡因子检测实验，研究二甲双胍对胃癌细胞增殖、凋亡的影响。
结果二甲双胍能够明显抑制HUVEC的迁移、侵袭、血管状结构形成，并且明显减少细胞VEGF的表达；二甲双胍对胃癌BGC823细胞的增殖有明显的抑制作用，且具有浓度依赖性，其中最大抑制率为68.80%，半抑制浓度(IC50)为(11.97±1.84)mmol/L；二甲双胍可以诱导胃癌BGC823细胞凋亡，具有浓度依赖性，10 mmol/L二甲双胍组凋亡比例接近60%；二甲双胍组BGC823细胞的Bcl-2 mRNA减少，而AMP-Kα1、Bax、Bad mRNA的表达增加。
结论二甲双胍能够抑制肿瘤血管形成和胃癌细胞增殖，并诱导胃癌细胞凋亡，发挥抗胃癌细胞生长作用。
%Objective To investigate the inhibiting effect of Metformin on the tumor angiogenesis and gastric cancer cell growth. Methods The cell scratch test, Transwell invasion assay and Matrigel vascular structure formation experi-ment of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) were used to study the effect of Metformin on vascular en-dothelial cellmigration, invasion and the vascular structure formation, and the influence of Metformin on VEGF ex-pression was illuminated by flow cytometry; then MTT assay, hematoxylin apoptosis of dyeing, Annexin-Ⅴ apoptosis and quantitative PCR detection for apoptosis factors of gastric cancer BGC823 cells were conducted to research the ef-fect of Metformin on gastric cancer cell proliferation and apoptosis. Results Metformin could significantly inhibit en-dothelial cell migration, invasion, vascular structureof HUVEC, and reduce VEGF expression; Metformin had an obvi-ous inhibiting effect in gastric cancer BGC823 cells proliferation, with the concentration-dependence, the biggest inhi-bition rate was 68.80%, the 50% inhibiting concentration (IC50) was (11.97±1.84) mmol/L; Metformin could also in-crease cell apoptosis of BGC823 cells, with the concentration-dependence, the apoptosis rate of 10 mmol/L Metformin was close to 60%; the Bcl-2 mRNA of BGC823 cells treated by Metformin decreased, and the expression of AMPKα1, Bax, Bad mRNA increased. Conclusion Metformin can inhibit gastric cancer growth by inhibiting tumor angiogenesis and gastric cancer cell proliferation, and inducing gastric cancer apoptosis, which plays a role of inhibiting gastric can-cer cell growth.【总页数】6页(P25-29,34)【作者】童陈琦;王维;梁斌鑫【作者单位】浙江省人民医院药学部，浙江杭州310014;浙江省人民医院药学部，浙江杭州 310014;浙江省人民医院药学部，浙江杭州 310014【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.二甲双胍抗肿瘤血管及抑制胃癌细胞生长的实验研究 [J], 徐晨;胡家平;李太原2.地塞米松抑制视网膜新生血管及血管内皮生长因子表达的实验研究 [J], 刘文慧;李一壮;吴永青3.靶向抑制磷脂酰肌醇3-激酶110β因子的表达对人胃癌细胞生长影响的实验研究[J], 许慈;蔡懿婷;董晴晴;王碧君;戴强;朱黎明4.人参皂苷Rg5调控lncRNA-PCAT12抑制胃癌细胞生长实验研究 [J], 卓少华; 丘远聪; 郑俊德; 殷蕾; 王惠颖5.二甲双胍对AGS胃癌细胞生长侵袭的抑制作用 [J], 薛知新;钟捷;赵丹瑜;许慈;孙萍胡;姚静静因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
二甲双胍的新发现
8. 降低胆结石发病率
• 中国台湾历时12年的一项随访研究发现，二甲双胍使用人群相对 比未使用者，随着剂量在一定范围内的增加，胆结石的发病率逐 渐降低，而且长期的使用与更低的胆结石发病率相关，至于相关 的机制仍需要进一步研究。
9. 治疗脆性X综合征
• 脆性X综合征 (FXS) 的主要临床表现为自闭症，语言及社交能力 低下，多动易怒，社会反应能力差等。研究发现二甲双胍可以恢 复 FXS 小鼠模型的主要异常表型和使FXS患者易怒性、社会反 应性、好动性等方面均有所改善。但由于研究证据等级太低，仍 需要更多更严格的随机对照临床试验来验证二甲双胍在 FXS的治 疗价值。
2. 心血管保护作用
• 二甲双胍能减少新诊断及已发生心血管疾病的2型糖尿病患者心 血管疾病发生风险，甚至被认为是唯一具有明确心血管获益的降 糖药物。心血管疾病的风险因素包括血脂异常、胰岛素抵抗、肥 胖等，其中二甲双胍主要通过控制以上风险因素起到直接或间接 的心血管保护作用。
3. 降低青春期前肥胖儿童的BMI
• 一些研究意外发现，二甲双胍可以防止腹主动脉瘤的进展、减缓 瘤体扩张速度，甚至可预防破裂，其机制可能与二甲双胍抗炎、 降脂的血管内皮保护作用相关，但目前缺乏足够证据等级的随机 对照研究结果来明确二甲双胍的这一独特医学价值。
7. 延长寿命
• 有研究指出，定期服用小剂量二甲双胍可延长小鼠的寿命；二甲 双胍处理过的秀丽隐杆线虫机体衰老速度明显下降；二甲双胍长 期治疗可显著延长II型糖尿病患者的寿命，使其可能比非糖尿病 患者活得更久。可见其能通过控制衰老和降低特定疾病死亡率， 使糖尿病患者的全因死亡减少和预期寿命增加。
• 二甲双胍已被证实在2型糖尿病成年人中有治疗肥胖的作用，对 于肥胖儿童，现也有研究发现二甲双胍能显著降低青春期前肥胖 儿童的BMI及肥胖相关的心血管功能指标。但在青春期儿童中则 未观测到显著益处，可能是青春期生理及激素的变化作用
二甲双胍与卵巢癌关系的研究进展
【 关键词】 二甲双胍； 卵巢肿瘤 ； 糖尿病， ２ 型； 机制； Ａ Ｍ Ｐ 活化蛋 白 激酶
Ｔｈ ｅ Ｒｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｂ ｅ ｔ ｗｅ ｅ ｎ Ｍｅ ｔ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ ａ ｎ ｄ Ｏｖ ａ ｒ ｉ ｎ ａ Ｃａ ｎｃ ｅ ｒ Ｚ ＨＵ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ， Ｓ ２ ０ ０ ０ １ １ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ． Ｓ Ｕ Ｎ Ｈｏ ｎ ｇ ．Ｏｂ ｓ ｔ ｅ ｔ ｒ ｉ ｃ ｓ ａ ｎ ｄ Ｇ ｙ ｎ ｅ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｆ ｄａ ｎ ｎ
ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ｄ ｒ ｕ ｇ ， ｔ ｈ ｅ ａ ｎ ｔ ｉ － ｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｔ ｉ ｃ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ ｍｅ ｔ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ ｈ ａ ｓ ａ ｌ ｓ ｏ ｂ ｅ ｅ ｎ ｒ ｅ ｐ ｏ ｔｅ ｒ ｄ ｉ ｎ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｍｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ ａ ｎ ｉ ｍａ ｌ ｓ ｔ ｕ ｄ ｉ ｅ ｓ ｉ ｎ ｍａ ｎ ｙ
ｔ ｈ ｅ ｏ ｖ ａ ｉａ ｒ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｓ ｔ ｅ ｍ ｃ ｅ ｌ ｌ ａ ｎ ｄ ｐ ｒ ｏ ｍｏ ｔ ｉ ｎ ｇ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ ， ｅ ｔ ｃ ． Ｍａ ｎ ｙ ｋ ｅ ｙ ｐ ｒ ｏ ｂ ｌ ｅ ｍｓ ｎ ｅ ｅ ｄ ｔ ｏ ｂ ｅ ｓ ｏ ｌ ｖ ｅ ｄ ｂ ｅ ｆ ｏ ｒ ｅ ｔ ｈ ｅ ｄ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ｏ ｆ ｂ ｅ ｓ ｔ
朱杰 ， 孙红
【 摘 要 】 二 甲双胍是 目前治疗 ２型糖尿病 的一线 口服药 。除 了有效发挥降糖作用外 ， 流行病学研究和动物实验
二甲双胍的多重抗癌机制
会促进肿瘤的发生，而最近的一项荟萃分析也表明高胰岛素
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１３．１２．０１８
０．００１）和癌症导致的病死率都明显低于磺脲组（１．０％比
基金项目：国家自然科学基金（８１０７０６５０、８１２７０３９７） 作者单位：２００２３３上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢 科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病研究所上海市糖尿病 重点实验室 通信作者：刘芳，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｆａｎｇｓｔａｒ＠１６３．ｅｏｍ
一
（９５Ｈ％Ｒｃ，）
１．８２（１．７１～１．９４） １．３０（１．２０～１．４０） １．２４（１．０８～１．４２） ２．５０（１．９３～３．２４） ０．８４（０．７６～０．９３） １．２０（１．１２～１．２８） ２．１０（１．９３～３．２４） １．１９（１．０７～１．３２）
１．４２（１．０６～１．９１）
ＩＧＦ－Ｉ Ｒ。因此，从理论上讲，内源性或外源性高胰岛素血症
非霍奇金淋巴瘤２５１
Ｌａｒｓｓｏｎ和ＷｏＩｋ…Ｊ
８ ７５７
注：一表示无数据
血症或高ｃ一肽水平会明显地增加肿瘤的发生¨…。另一方面， 胰岛素抵抗也能通过其他机制来促发肿瘤，如降低性激素结 合球蛋白来增加雌激素的血浓度和促进依赖雌激素的肿瘤的 发生。另外一种机制是长期高血糖状态的影响，一项大型队 列研究表明，高血糖和癌症发生率和死亡率的关系很密 切¨“：在正常血糖条件下，大多数的肿瘤细胞可持续摄人血 糖来满足其对能量的要求，这样，高血糖状态会给肿瘤细胞一 个相对生长优势。而探讨血糖浓度和肿瘤生长剂量反应关系 的研究普遍表明，血糖越高，肿瘤的生长速度也越快，但血糖 平稳控制在５ ｍｍｏｌ／Ｌ，肿瘤生长达到平台状态。这提示高血 糖并没有给肿瘤一个生长优势，胰岛素治疗使血糖控制在正 常范围并不能抑制肿瘤的生长。１…，而针对２型糖尿病患者的 大型队列研究也表明，低血糖并不能降低肿瘤的发生率¨“。 因此，高血糖对肿瘤的发生和发展的影响还不明确，再者，肿 瘤是由不同成分组成以及对胰岛素的反应并不一致，所以，糖 尿病与肿瘤之间的关系需要进一步的研究。 三、二甲双胍的抗癌作用 Ｅｖａｎｓ等ｕ叫进行的回顾性临床对照研究表明，二甲双胍 使糖尿病患者患肿瘤的风险降低２１％［相对危险度（ＨＲ） ０．７９，９５％可信区间（９５％ＣＩ）０．６７～０．９３］，并且其作用存在 剂量依赖性。Ｂｏｗｋｅｒ等ｍ ｏ对服用二甲双胍或磺脲类药物治 疗至少５．０年的１０ ３０９例２型糖尿病患者进行了回顾性分 析，结果显示，双胍组患者的整体病死率（３．５％比４．９％，Ｐ＝
二甲双胍潜在用途研究进展
１ 二 甲双胍 抗肿瘤 作 用
以往 的研 究 表 明 ，Ｔ２ＤＭ 除 了能 够 导 致 患 者 其 他 系统 疾 病 以 外 ，还 可 能 与 乳 腺 癌 、肾癌 、肺 癌 、肝 癌 、前 列腺 癌 等恶 性 肿瘤 的发 生 和 发 展 有着 密 切 联 系 ＿３ Ｊ，ＤＭ 患 者 的肿瘤 发 病率 要 明显 高 于非 ＤＭ 患 者 ［ ］。２００１年 ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ等 将 ２组 高 糖 喂 养 的 仓 鼠接 受胰 腺致 癌 物 Ｎ．亚 硝基 双胺 治疗 ，４２周后 发 现对 照组 中 ５０％的仓 鼠 发生 恶 性 病 变 ，而 ＭＦ喂养 的实 验组 无 一例 发生 。这 是 首次 发现 ＭＦ具 有 抗肿 瘤 的可能 性 。随 后 Ｅｖａｎｓ等 ｌ１０］发 表 的一 篇 流 行 病 学报 告 中发现 服用 ＭＦ的 ＤＭ 患者 与服 用其 他 降糖 药治疗 的患者 相 比 ，癌 症 风 险显 著 降低 。这 一 结 果 得到 了肿 瘤学 领域 的关 注 。此后 ，大 量研 究 与 流 行 病学调 查显 示 ＭＦ对癌症 的预 防或 治疗 有 着 积极 的 效 果 ［１１－１２１。Ｔｈａｋｋａｒ等 ［” 研 究 证 实 了相 对 于 其 他
二甲双胍在乳腺癌伴随糖尿病患者化疗过程中的作用研究
二甲双胍在乳腺癌伴随糖尿病患者化疗过程中的作用研究摘要目的：在乳腺癌伴随糖尿病患者化疗过程中，研究二甲双胍的治疗效果。
方法：将本院74例乳腺癌伴糖尿病患者分为二甲双胍降糖组和普通胰岛素降糖组，两组患者降糖治疗的同时进行辅助化疗，观察两组患者的肿瘤缓解率及治疗出现的不良反应。
结果：二甲双胍组肿瘤缓解率稍高于胰岛素对照组，但无统计学意义（P>0.05）,不良反应少于胰岛素组。
结论：二甲双胍未明显改善乳腺癌伴糖尿病患者疾病缓解率，但可以减少治疗引起的不良反应，提高生活质量。
关键词：二甲双胍；乳腺癌；辅助化疗乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，今年来发病率逐渐上升。
因乳腺癌最常见的表现为无痛性肿块，故患者常常发现较晚。
对于局部晚期肿瘤患者或原发肿瘤较大的浸润性癌且患者又有保乳意向的，可先行新辅助化疗，杀灭微小转移病灶，缩小原发肿瘤体积，降低分期，增加保乳治疗的机会，并可直观的了解其对化疗药物的敏感性及有效性。
在乳腺癌的新辅助化疗中，蒽环及紫杉类药物是目前治疗乳腺癌较有效的药物，TE（C）方案被NCCN指南推荐用于乳腺癌的辅助化疗 ,其疗效得到了临床广泛的肯定。
据报道：20%的乳腺癌患者患有糖尿病，而2型糖尿病患者乳腺癌发病风险较普通人群增加13%~25%【1】。
糖尿病以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为特征，而流行病学证实：高胰岛素血症及胰岛素抵抗会增加多种上皮恶性肿瘤的发病风险，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等【2】。
据报道，糖尿病还会增加乳腺癌患者的死亡率【3】。
糖尿病患者恶性肿瘤发病率升高的机制并不明确，多数学者认为，这是和患者体内，高血糖、胰岛素相抵抗有关系。
所以优化胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能能降低乳腺癌的发病风险及死亡率。
二甲双胍在临床前实验中证实具有抗肿瘤作用，能提高乳腺癌患者新辅助化疗缓解率。
在新辅助化疗过程中同时进行降糖治疗，可以更好控制疾病，并提高患者生活质量。
现将我院肿瘤科2015年05月—2017年6月住院的行新辅助化疗乳腺癌伴随糖尿病患者共74例，随机分为观察组和对照组.。
二甲双胍的研究进展
主要内容：
1、二甲双胍的研发史 2、二甲双胍的药学特性 3、二甲双胍的临床应用进展
二甲双胍的觉察及历史
1、中世纪，山羊豆，又称法国紫丁香，富含胍类成分，可削减尿糖； 2、1920-1950年，先后开发出先后开发了苯乙双胍、丁双胍及二甲双胍； 3、1957年，二甲双胍首次应用于临床； 4、1970s，苯乙双胍在大多数国家退出市场,二甲双胍因其很少发生乳酸酸
1、改善脂质代谢。二甲双胍在治疗T2DM的同时，可改善患者脂质代谢，降低 血浆TG、TC及LDL-C，对HDL-C转变不明显。 2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱。NAFLD是一种与IR和遗传易感亲密相 关的代谢应激性肝脏损伤。转变生活方式以及减轻体重、改善IR仍是NAFLD的 首选治疗。当患者存在明显的肝损害 (如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝 功能不全或失代偿期肝硬化等状况, 可安全使用ACEI、胰岛素增敏剂(二甲双 胍、吡格列酮、罗格列酮 )以及他汀类等药物, 以降低血压和防治糖脂代谢紊 乱及动脉硬化。
Endocrinology 2023. [12]郭延勋,马士崟.二甲双胍的抗肿瘤作用[J].国际肿瘤学杂志 2023年4月第42卷第4期 J Int
[1]多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识[J].中华医学会妇产科学分会内分 泌学组.中华妇产科杂志
2023年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2023，Vol.43， No.7 [2]帮助生殖促排卵药物治疗专家共识[J].中华医学会生殖医学分会.生殖与避
二甲双胍在PCOS的应用〔三〕
4、Metformin appears to ameliorate atherogenic markers,including inflammatory molecules and AGEs.Ameliorating AGEg may be exerted directly on the pathways of AGE synthesis and clearance.
二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 831-836Published Online July 2019 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2019.97128Research Progress on Anti-Tumor Effect ofMetformin in Gastric CancerLiqin He, Shuangshuang Zhang, Yichao FengYan’an University Affiliated Hospital, Yan’an ShaanxiReceived: Jun. 23rd, 2019; accepted: Jul. 8th, 2019; published: Jul. 15th, 2019AbstractAt present, more and more evidence that metformin has the effect of lowering blood sugar; it also can reduce the cancer risk of diabetes. Previous research has shown that metformin may work alone or in combination with some anticancer drugs synergy, through single adenosine phosphate activated protein kinase (Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK) signaling pathway having antitumor effects on various types of cancer. However, metformin re-search on antitumor effect of gastric cancer is less in this paper. Combined with domestic and for-eign literature, this paper introduces the metformin in different mechanisms of antitumor, gastric cancer from genes, signaling pathways to the function of gastric cancer cell lines and gastric can-cer stem cells and the interaction between tumor cells and tumor microenvironment. And they summarized as follows.KeywordsMetformin, Gastric Cancer, Anti-Tumor Effect二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展贺礼琴，张双双，冯义朝延安大学附属医院，陕西延安收稿日期：2019年6月23日；录用日期：2019年7月8日；发布日期：2019年7月15日摘要目前越来越多的证据表明，二甲双胍除了具有降低血糖的作用外，还可降低糖尿病患者的癌症发生风险，贺礼琴等先前的研究表明二甲双胍可以单独作用或与某些抗癌药物协同作用，通过腺苷单磷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)信号通路对各种类型的肿瘤产生抗肿瘤作用。
二甲双胍药理作用及其机制研究
二甲双胍药理作用及其机制研究【摘要】本文主要介绍了二甲双胍的药理作用及其机制研究。
在糖尿病治疗方面，二甲双胍被广泛应用并取得显著效果，其机制研究表明可以通过促进胰岛素敏感性和抑制肝糖原新生等途径改善血糖控制。
二甲双胍在肿瘤治疗领域也展现出潜在的作用，通过影响代谢途径、抑制细胞增殖等方式抑制肿瘤生长。
二甲双胍还具有其他一些药理作用，如抗氧化、抗炎和抗衰老等，并有相关的机制研究支持。
展望方面，未来可以深入探究二甲双胍的药理作用及机制研究，推动其在临床应用中的更广泛发展。
通过总结本文内容可以更全面地了解二甲双胍的作用机制及其在不同疾病治疗中的应用前景。
【关键词】二甲双胍、药理作用、机制研究、糖尿病、肿瘤、治疗、展望、总结1. 引言1.1 二甲双胍药理作用及其机制研究概述二甲双胍（Metformin）是一种常用的口服降糖药物，广泛用于糖尿病及其他代谢性疾病的治疗。
近年来，越来越多的研究表明，二甲双胍不仅具有降血糖的作用，还可能对肿瘤等疾病具有治疗效果。
对二甲双胍的药理作用及其机制的研究变得尤为重要。
在糖尿病的治疗中，二甲双胍通过促进肝葡萄糖释放、增强组织对胰岛素的敏感性等途径，降低血糖水平，改善胰岛素抵抗，有助于控制血糖稳定。
在肿瘤治疗方面，二甲双胍被发现可以通过多种途径抑制肿瘤细胞生长和扩散，促进肿瘤细胞凋亡，具有潜在的抗肿瘤效果。
二甲双胍还可能通过调节多种信号通路、影响细胞代谢等机制，发挥其他药理作用，例如抗衰老、抗炎症等。
深入研究二甲双胍的药理作用及其机制，有助于拓展其临床应用领域，为疾病的治疗提供更多可能性。
2. 正文2.1 二甲双胍对糖尿病的治疗作用二甲双胍是一种常用的口服降糖药物，被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。
其主要的治疗作用包括：1. 降低血糖水平：二甲双胍能够减少肝脏对葡萄糖的产生，降低血糖水平，尤其是在餐后血糖升高的情况下效果更为显著。
2. 提高胰岛素敏感性：二甲双胍可以增加组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖进入细胞，并提高胰岛素的利用率。
二甲双胍抗肺癌作用及其机制研究概述_辛文秀
二甲双胍对肺癌具有治疗作用。Ashinuma 等［14］研究证 实，体外实 验 中，二 甲 双 胍 可 诱 导 肺 癌 细 胞 ＲEＲF-LC-AI、 A549、IA-5 和 WA-HT 等周期阻滞，抑制其生长。Wu 等［15］ 研究发现，低剂量二甲双胍 （ 5 mmol·L － 1 ） 可诱导人肺癌细
糖尿病是一类以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾 病，此病的发生与胰岛素分泌及其作用缺陷密切相关。糖尿 病患者中约有 95% 的患者为 2 型糖尿病（ T2DM） 。研究显 示，T2DM 除了可引起心血管疾病、神经系统疾病、肾病及视 网膜病变外，还与肺癌、肝癌、肠癌、肾癌及乳腺癌等多种恶性 肿瘤的发生及发展密切相关［1 ～4］。临床试验及流行病学调查 显示，T2DM 与肿瘤相互作用的机制可能与高胰岛素血症及 胰岛素抵抗相关。血清胰岛素水平升高，胰岛素可作用于上 皮细胞，或通过影响其他调节分子如激活胰岛素样生长因子、 性激素和脂肪因子等，直接或间接的促进肿瘤有丝分裂及血 管生成［5 ～7］。越来越多的研究表明，传统降糖药物如胰岛素、 胰岛素增敏药、胰岛素分泌促进药等均可能影响肿瘤的发病 率及死 亡 率。二 甲 双 胍 是 双 胍 类 口 服 降 糖 药，用 于 治 疗 T2DM。据统计，世 界 范 围 内 二 甲 双 胍 的 使 用 人 数 超 过1． 2 亿［8］。近年来，大量临床前、流行病学及临床研究结果显示， 二甲双胍可以抑制肿瘤细胞增长与繁殖。与其他降血糖药物 相比，二甲双胍可预防肿瘤发生，甚至具有改善肿瘤预后的作
二甲双胍药理作用及其机制研究
二甲双胍药理作用及其机制研究二甲双胍（Metformin）是一种世界范围内广泛应用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物，其药理作用及机制已经受到广泛的关注和研究。
本文将就二甲双胍的药理作用及其机制进行详细介绍。
一、二甲双胍的药理作用1. 降糖作用二甲双胍是一种胰岛素敏感剂，其主要作用是通过降低血糖、提高胰岛素敏感度来减轻胰岛素抵抗。
二甲双胍能够抑制肝葡萄糖生成，并提高组织对葡萄糖的利用，从而降低血糖水平。
2. 抗氧化作用二甲双胍还具有一定的抗氧化作用，能够减少氧自由基的产生，增强抗氧化酶的活性，减轻细胞膜的损伤，增强组织的抗氧化能力。
二甲双胍也具有一定的抗炎作用，能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，从而减少炎症对机体的损害。
4. 促进体重减轻二甲双胍还能够通过抑制食欲、促进脂肪氧化等途径，减少能量摄入，增加能量消耗，从而帮助糖尿病患者减轻体重。
近年来的研究表明，二甲双胍还具有一定的抗肿瘤作用，可以抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤的转移和复发。
以上就是二甲双胍的主要药理作用，接下来我们将重点介绍二甲双胍的作用机制。
1. AMPK信号通路二甲双胍的降糖作用主要是通过激活AMPK（AMP-activated protein kinase）信号通路来实现的。
AMPK是一种细胞内能量传感器，能够调节许多能量代谢相关的信号通路，包括葡萄糖代谢、脂质代谢等。
二甲双胍能够通过抑制线粒体的复合体I和GTP酶活性，导致ATP生成减少，AMP/ATP比值升高，从而激活AMPK信号通路，进而促进葡萄糖摄取和利用，抑制肝糖新生，达到降糖的作用。
2. 肠道菌群调节最近的研究表明，二甲双胍的作用还与肠道菌群的调节有关。
二甲双胍能够改变肠道菌群的结构和组成，调节肠道内短链脂肪酸的生成，从而影响全身能量代谢和炎症反应。
3. 肝脏代谢调控二甲双胍还能够通过影响肝脏的葡萄糖生成和利用来实现降糖作用。
二甲双胍能够抑制线粒体呼吸链的复合体I，减少ATP的生成，从而激活AMPK信号通路，抑制糖异生、糖原分解，减少肝葡萄糖的产生。
二甲双胍在结直肠癌治疗中的研究进展
结直肠癌(colorectal cancer,CRC )是世界范围内第三大常见恶性肿瘤,严重威胁着人类的健康。
根据世界卫生组织GLOBOCAN 数据库统计,2018年CRC 有180万新发病例和88.1万死亡病例[1]。
目前CRC 的主要治疗方式有手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等,但总体治疗效果仍不容乐观。
因此,亟待一种新的治疗手段为CRC 提高治疗效果。
CRC 的发病机制极其复杂,有多种因素影响CRC 的发生发展,包括吸烟、饮酒、遗传因素、肥胖及糖尿病等。
2型糖尿病是罹患CRC 的独立危险因素[2]。
二甲双胍作为2型糖尿病的一线用药,因其低成本、易耐受及安全性强等优点,越来越被关注。
它除了可以降血糖外,还可以降低恶性肿瘤的发病风险以及延缓肿瘤进展等[3]。
研究显示,二甲双胍可以抑制CRC 细胞的增殖、迁移及侵袭,促进其凋亡,并在治疗CRC 上有一定的作用[4]。
本文就此展开综述。
1二甲双胍与结直肠癌流行病学研究临床研究发现,2型糖尿病患者应用二甲双胍12个月后与未口服二甲双胍的糖尿病患者相比,CRC 发病风险降低了12%[5]。
此外,CRC 的发病风险可随着二甲双胍使用剂量的累积而逐渐降低[6]。
一项关于2型糖尿病与CRC 关系的荟萃分析提示,服用二甲双胍的糖尿病患者与未服二甲双胍的糖尿病患者相比,结直肠腺瘤的发病率降低了25%[7]。
二甲双胍除了可以降低CRC 发病风险外,还可显著改善CRC 患者的预后。
Deng 等[8]研究发现,口服二甲双胍的CRC 患者的总体生存率(HR =0.73,95%CI :0.63~0.84)与癌症特异性生存率(HR =0.60,95%CI :0.50~0.73)均显著提高。
另有研究显示,相较于其他降糖药联合化疗组,二甲双胍联合化疗后的CRC 患者总体生存期延长了14个月[9,10]。
Ng 等[11]认为二甲双胍还可降低CRC 的复发率(HR =0.65,95%CI :0.56~0.76),延缓肿瘤进展。
二甲双胍抗肿瘤作用的研究进展
二甲双胍抗肿瘤作用的研究进展冯婷婷;凌孙彬;张阳【摘要】Large numebers of clinical epidemiological studies have recently reported the reduced incidence of cancer and cancer mortality rate in type 2 DM patients treated with metformin,a kind of traditional antidiabetic medicine.Studies have shown that metformin inhibits the growth of several types of cancer cells both in vitro and in vivo.Metformin possibly targets the insulin/IGF-1 axis and AMPK pathways,and regulates the dedifferentiation of CSCs by miRNA.These results indicate metformin may be used as a new therapy for anticancer.%近期大量流行病学研究提示传统降耱药二甲双胍可降低2型糖尿病患者恶性肿瘤的发生率和死亡率,而体外细胞实验及体内动物模型实验多提示二甲双胍具有显著抑制肿瘤生长作用,其可能机制是通过调节胰岛素/IGF-1轴及AMPK通路发挥抗肿瘤作用,并通过诱导miRNA表达发挥抗肿瘤干细胞效应,提示二甲双胍为恶性肿瘤的防治提供了新的可能.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2013(035)004【总页数】5页(P395-399)【关键词】二甲双胍;肿瘤;microRNA【作者】冯婷婷;凌孙彬;张阳【作者单位】大连医科大学,辽宁大连116044;大连医科大学,辽宁大连116044;大连医科大学附属第二医院肿瘤内科,辽宁大连116027【正文语种】中文【中图分类】R73二甲双胍在过去几十年中一直作为2型糖尿病的口服降糖药被广泛应用。
二甲双胍的抗肿瘤作用
近 一 个 世 纪 以 来 ，人 们 逐 渐 亡 风 险 。
认 识到 糖 尿病 与 癌症 的发 生风 险 升
本 文 旨在 通过 对 二 甲双 胍 抗肿
高 有 关 。 多项 研 究 证 实 ］ 型 糖 瘤 作 用 的相 关机 制 和 临 床研 究进 行 。 内分 泌 专业 委 员会 青 年委 员； 中 国医 院协 会 临床检 验
激 酶 ，介 导 二 甲双 胍 ＡＭＰ Ｋ的活 化 。二 甲双胍 通 过 ｆ ｔｒ ｅｅｔｒ ，Ｈ Ｒ ） 因 ，定位 于染 色 体 １ｑ ２ ａ ｏ ｒｃｐｏ－ ｃ ２ Ｅ ２基 ７ １— Ｌ ＫＢ１ 活ＡＭＰ 激 Ｋ信号转 导 通路 。 ２ ．２ ，具 有酪 氨 酸激 酶 活性 。ＨＥ ２ 因过表 达 或 １３ 上 Ｒ基
沈 洁 李章 芳
１７— ８９２１ ）Ｏ ０２— ５ ２ ２０ （０ １－ ０ ８ ０ ６ ２
５ ７１ ８
文献标识码
Ａ
文章编号
二 甲双 胍 ｉ抗癌 ；抗肿 瘤机制 原 癌基因
沈 洁 南 方 医 科 大 学 第三 附属 医院 内 分泌 代谢 科
主 任 ，副 教 授 ，主 任 医 师 ，
ＭＰ 不 但 能有 效 降低 血 糖 、改 善 胰 岛素 通路 来 实 现 。Ａ Ｋ信号 转 导 通 路
余篇 ，主编 书籍２ ，参 与 部 编写教 材及 专业书籍５ 。 部
《 品评 价 》编委 。 药
２８ 药品评 价 ２１ ［ 年第９ ） ２ 卷第ｌ ｏ 期
抵抗和代谢综合征 ，还具有一定的 是组 织 细胞 中最重 要 的 能量 代 谢调
尿 病 患者 发生 乳 腺癌 、胰 腺癌 、大 探 讨 ，为 临 床 医生 的 应 用提 供 更好 肠 癌 、子 宫 内膜 癌 等恶 性 肿瘤 的风 的依据 。
二甲双胍抗炎、抗癌和抗衰老作用及其机制的研究进展
二甲双胍抗炎、抗癌和抗衰老作用及其机制的研究进展黄秀姬【期刊名称】《国际医药卫生导报》【年(卷),期】2018(024)022【摘要】二甲双胍是目前临床应用最为广泛的2型糖尿病治疗药物;其主要通过抑制肝糖输出和改善胰岛素敏感性而发挥降糖作用.此外,越来越多的研究表明,二甲双胍除降糖作用之外,还有抗炎、抗癌和抗衰老作用等.目前有关二甲双胍抗炎、抗癌和抗衰老作用的机制尚未明确,但研究表明,其主要涉及AMPK途径的激活.进一步加强对二甲双胍抗炎、抗癌和抗衰老作用及其机制的研究,将有助于开拓二甲双胍临床应用的新领域.%Currently,metformin is the most-widely clinicall used drug for type 2 diabetes;it improves hyperglycemia primarily by suppressing hepatic glucose production and increasing insulin sensitivity.In addition,accumulating evidences suggest that,beside glucose-lowering effect,metformin also possesses the properties of anti-inflammatory,anti-cancer,and anti-aging effects.Although the underlying mechanisms of anti-inflammation,anti-cancer,and anti-aging currently remain to be elucidated,studies indicate that it primarily involves the activation of AMPK pathway.Further study on the effects and mechanisms will be beneficial to exploiting the new field of the clinical use of metformin.【总页数】4页(P3370-3373)【作者】黄秀姬【作者单位】510120广州,中山大学孙逸仙纪念医院内分泌科【正文语种】中文【相关文献】1.非甾体类抗炎药物抗癌作用的研究进展 [J], 罗云;唐宗山2.二甲双胍抗衰老作用的研究进展 [J], 林意;林金德3.二甲双胍抗癌作用的研究进展 [J], 周侠;缪珩4.非甾体类抗炎药抗癌作用研究进展 [J], 高雪芹;张维东5.蒲公英的抗癌抗炎机制研究进展 [J], 岑丽航;肖瑞琳;李苗;王珍珍;常冰梅因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
二甲双胍药理作用及其机制研究
二甲双胍药理作用及其机制研究1. 引言1.1 二甲双胍药理作用及其机制研究概述二甲双胍是一种常用的口服降糖药物，被广泛应用于糖尿病、肥胖和癌症等疾病的治疗中。
二甲双胍具有多种药理作用，主要包括提高胰岛素敏感性、降低肝糖原合成、减少肠道吸收葡萄糖、促进葡萄糖利用等。
通过这些作用，二甲双胍可以有效降低血糖水平，改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能，减少体重和脂肪堆积，抑制癌细胞增殖和转移等。
二甲双胍的机制研究为临床治疗提供了理论支持，深化了人们对该药物的认识，促进了相关疾病的治疗进展。
二甲双胍不仅在糖尿病、肥胖治疗中有显著效果，还显示出在癌症治疗中的潜力，为临床提供了新的治疗选择。
【200字】2. 正文2.1 二甲双胍的药理作用二甲双胍是一种常用的口服降糖药物，主要用于治疗2型糖尿病和肥胖症。
它的药理作用主要包括以下几个方面：1. 降低血糖：二甲双胍可以通过减少肝葡萄糖生成、提高细胞对胰岛素的敏感性和促进糖代谢等途径，降低血糖浓度，有效控制血糖水平。
2. 提高葡萄糖利用：二甲双胍能够促进肌肉细胞对葡萄糖的摄取和利用，增加糖的利用率，降低血糖浓度，并促进体内能量代谢。
3. 抑制脂肪生成：二甲双胍可以通过抑制肝脂肪合成酶的活性和促进脂肪酸氧化等途径，减少脂肪在体内的合成和储存，有助于减轻肥胖和改善脂质代谢。
4. 提高胰岛素敏感性：二甲双胍可以增加组织对胰岛素的敏感性，促进胰岛素的作用，降低胰岛素阻抗，改善胰岛素抵抗症状。
二甲双胍具有多种药理作用，可以综合调节多种代谢途径，对糖尿病、肥胖症等代谢性疾病有显著的治疗效果。
其药理作用的研究不仅为临床治疗提供理论支持，也为进一步挖掘其在其他疾病治疗中的潜力提供了重要的参考依据。
2.2 二甲双胍的机制研究二甲双胍是一种常用的口服降血糖药物，其机制研究已经得到广泛关注。
二甲双胍通过多种途径发挥其药理作用，主要包括以下几个方面：二甲双胍可以通过抑制肝糖原合成来降低血糖水平。
二甲双胍的临床应用及研究进展
二甲双胍的临床应用及研究进展摘要：二甲双胍是目前临床上使用最广泛的一种口服降糖药物，与其他口服降糖药物相比，其降糖效果肯定，低血糖发生风险小，价格适中，因而被国内外各大指南推荐为一线降糖药物。
二甲双胍主要通过抑制肝糖原异生，减少肝糖输出，增加机体对胰岛素的敏感性，抑制肠道吸收葡萄糖而降低血糖；此外，二甲双胍还有延缓2型糖尿病的发生、调节血脂、减轻体重、保护心血管的作用；还可用于2型糖尿病患者骨质破坏的防治、改善胰岛素抵抗，同时其还具有抗肿瘤作用。
不良反应方面，二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，最严重的不良反应是乳酸酸中毒，但发生率极低。
关键词：二甲双胍；临床应用；研究进展1.二甲双胍作用机制：①通过抑制糖异生和减少糖原分解来降低肝糖输出，二甲双胍抑制糖异生的主要机制是抑制肝脏对乳酸的摄取。
②增加周围组织的胰岛素敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用。
二甲双胍对周围组织的作用主要依赖于胰岛素。
对伴有胰岛素抵抗的患者，通过提高胰岛素的生物作用来降糖；在胰岛素缺乏的情况下，通过促进骨骼肌细胞的糖运输来降糖。
③通过抑制肠道细胞对葡萄糖的吸收来降低餐后血糖，二甲双胍可以减少小肠细胞摄取葡萄糖的作用来降低血糖尤其是餐后血糖。
2.二甲双胍的临床作用大致高括为两类2.1延缓糖尿病发生和降糖作用2.1.1延缓糖尿病发生：糖尿病前期是介于糖尿病和正常血糖之间的一种状态，被认为是糖尿病的必经阶段，是糖尿病发生的预警信号。
糖尿病前期人群的糖调节能力已经遭到破坏，包括空腹血糖受损和糖耐量减低，这部分人群的糖尿病发生风险和未来心脑血管事件的发生风险显著增长[1]。
二甲双胍对于糖尿病的预防和延缓作用首先被证实，它能有效地降低糖尿病前期人群进展为糖尿病的风险，有效性和耐受性良好。
2.1.2降糖作用：本药降糖作用强而有效，单药治疗可以使糖化血红蛋白的水平降低达1.5%-2.0%。
二甲双胍降糖作用主要是减少2型糖尿病患者肝糖原的输出以及改善肌肉组织对胰岛素的敏感性，通过一系列依赖和不依赖胰岛素作用机制拮抗血糖，最终减低循环中葡萄糖和游离脂肪酸水平，缓解糖毒性和脂毒性而改善胰岛素敏感性，从而发挥降糖作用[2]。
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有降血糖作 用， 还有抗 肿 瘤 的生 物效 应。流 行病 学 资料 显
示 ， 甲 双胍 能 降低 肿 瘤 的 发 病 率 和 病 死 率 … 。体 外研 究 证 二 明 二 甲双 胍 能通 过 激 活 Ｌ Ｂ ／ ＭＰ Ｋ １Ａ Ｋ通 路 ， 抑 制 肿 瘤 细 Ｊ来 胞 生长 ， 导 肿 瘤 细 胞 细 胞 周 期 停 滞 及 细 胞 凋 亡 Ｊ 体 内研 诱 。
化 疗药物合 用时可增强化 疗的敏 感性 ， 除肿瘤 干细胞 ， 清 激
活肿 瘤 免 疫 。二 甲 双胍 还 能 抑 制 未 折 叠 蛋 白质 应 答 （ ｎｏ－ ｕｆｌ
ｄｄｐｏｅ ｓｏｓ ， Ｐ ， 使 肿 瘤 细 胞 发 生 凋 亡 。 二 甲双 ｅ ｒｔ ｎｒ ｐｎｅＵ Ｒ）促 ｉ ｅ
ｃｉ Ｅ Ｃ Ｋ ｌ ／ Ｄ ２复 合 体 活 性 ， 而 阻 止 细 胞 从 Ｇ ｎ 从 。期 进 入 Ｓ
核细胞 内与细胞能量代谢有 关的激酶 ，Ｍ Ｋ的活性 受细胞 中 ＡＰ
能 量 变化 的 调 节 ， 细 胞 处 于 能 量 缺 乏 或 应 激 状 态 时 ， Ｍ ／ 当 Ａ Ｐ
Ａ Ｐ比 值 升 高 。 导 Ａ Ｐ 活 化 。研 究 发 现 ， 甲 双 胍 能 Ｔ 诱 ＭＫ 二
使 Ｄ Ａ断裂成 小片断， Ｎ 导致细胞凋亡 。
２ 降低循环 中的胰 岛素和 Ｉ Ｆ Ｇｓ
高胰 岛素血症 、 岛素抵 抗及细胞膜上胰 岛素 受体 表达 胰 异常可 能导致 细胞增 殖、 凋亡异常 ，导致肿 瘤发 生。Ｉ Ｆ 是 Ｇｓ
一
６ 激活免疫系统
肿 瘤 抗 原 经 抗 原 提 呈 细胞 加 工 和 处 理 后 ， 激 活 Ｃ ８ 能 Ｄ
Ｔ淋 巴细胞 ， 而在肿瘤免疫过程 中， 巴细胞起 着关键性 的 Ｔ淋
作用。Ｄ Ｌ Ａ ＩＭ Ｎ等 在 对 已行乳腺癌根 治术并接 受苯 乙双
胍 和 安 妥 明 治 疗 的 乳腺 癌 患 者 的研 究 中发 现 ， 发 生迟 发 型 其 超敏反应 时， Ｔ淋 巴细 胞 的 数 量 及 其 转 化 爆 炸反 应 能 力 均 有
ＡＭＰＫ 。
１２ ３ 通 过 ｍ Ｏ ．． Ｔ Ｒ途径 二 甲双胍诱 导 Ａ Ｋ活化 ， ＭＰ 活
ｍ Ｏ Ｔ Ｒ是调控 ｍＲ Ａ翻译 的启动 Ｎ
１ １ 抑制肿瘤 生长及增 殖 ．
因子， 可促进蛋 白质的合成 ， 调控 细胞 生长和 细胞分化 ， 大 在 多数 肿瘤细胞表 达上调 ， 可使肿瘤细胞的增殖、 生长、 分化及 存活发生失调 ， 能加快 细胞 周期 Ｇ 并 ～ｓ期 的 转换 。有 研 究＿ 表 明 ， ＭＰ ９ Ａ Ｋ和 ｍ Ｏ Ｔ Ｒ通路 相 关联 ， ＭＰ 的激 活可抑 Ａ Ｋ
激 活 Ａ Ｋ仍 可 引起 细 胞 周 期 停 滞 ， 可 能 机 制 是 Ａ Ｋ ＭＰ 其 ＭＰ
ＬＢ Ｋ １基 因时 ， ＭＰ Ａ Ｋ则 不 能 被 二 甲双 胍 所 激 活 。Ａ Ｐ Ｍ Ｋ是 真
激活导致 ｃｃ ｎＤ ｙｌ １水平下 降， 导 ｐ １和 ｐ ７释放 ， 制 ｃ— ｉ 诱 ２ ２ 抑 ｙ
从 Ｇ 期 进 入 Ｓ期 。
ｌ 活 化 Ｌ Ｂｌ ＡＭＰ Ｋ ／ Ｋ通 路
ＬＢ Ｋ １是 腺 苷 酸 活 化 蛋 白激 酶 （ ＭＰ—ａｔ ａ ｄ ｐｏ ｉ Ａ ｃｉ ｔ ｒｔ ｎ ｖｅ ｅ
１２ ２ 通过不依赖 ｐ３的 ｐ １ ｐ７途径 有研究指 出二 ．． ５ ２和 ２
甲双 胍 激 活 Ａ Ｋ， 导 乳 腺 癌 细 胞 株 细 胞 周 期 停 滞 ， 腺 ＭＰ 诱 乳 癌 细胞 株 对 二 甲双 胍 的敏 感 性 不 是 与 ｐ３而是 与 ｐ １和 ｐ７ ５ ２ ２
种 广 泛 使 用 的主 要 针 对 ２型 糖 尿 病 治疗 的 一 线 药 物 ， 不 仅 它
前的 Ｇ 期 、 Ｎ Ｄ Ａ合成期（ Ｓ期） 有丝分 裂前的 Ｇ 期 及有 丝 、 ２
分裂期 （ Ｍ期 ） 细胞 周期的循环 中有 Ｇｌｓ和 Ｇ ／ 两个 主 ， ／ ：Ｍ
要 限 制 点 。 细胞 周 期 蛋 白 （ｙｌ ） 细胞 周 期 依 赖 性 蛋 白 激 ｃｃｉ 、 ｎ 酶 （ Ｄ ） 细 胞 周 期 依 赖 性 蛋 白激 酶 抑 制 因子 （ Ｄ Ｉ 共 同 Ｃ Ｋ和 Ｃ Ｋ）
期 。ｐ７是 Ｃ Ｋ ， ２ Ｄ Ｉ其错位分布和低丰度表达 与肿瘤发生 密
切 相 关 ，２ ｐ７对 细 胞 周 期 负性 调 控 机 制 可 能 是 抑 制 ｃｃ ｎ— ｙｌ ｉ
Ｃ Ｋ复 合 物 活 性 ， 致 细胞 不 能通 过 Ｇ．Ｓ限制 点 。 Ｄ 导 ／
抑 制 呼 吸 链 复 合 体 Ｉ的 活 性 ， 制 Ａ Ｐ 的 合 成 ， 接 活 化 抑 Ｔ 间
ｐｌ ２ 是位 于 ｐ３下游 的 Ｃ Ｋ ， 启 动子 上有 ｐ ３的结 合位 ５ Ｄ Ｉ其 ５
点 。研 究 证 明 活 化 的 Ａ Ｐ 诱 导 ｐ３磷 酸 化 并 启 动 ｐ １合 Ｍ Ｋ， ５ ２
胍 通过 上述 通路 来干预 肿瘤的发生和发展 ， 因此 具有重要的 临床 意义， 而这 些信号分子 的活化或抑制有 望成 为肿 瘤治疗 的新靶 点， 现就近年来二 甲双胍在抗肿瘤方 面的作 用及机制
素样 生长因子 （Ｇ ｓ 水平 ， ＩＦ ） 抑制 多种疾病 中的血 管生成 ， 与
不依 赖 ｐ３的 ｐ １和 ｐ ７途 径及 雷帕 霉素靶 体 （ ａ ｍ ｌ ｎ ５ ２ ２ ｍ ｍ ａｉ ａ ｔ ｇｔ ｆ ａａ ｙｉ， Ｔ Ｒ） ａ ｅ ｏ ｐ ｍ ｃ ｍ Ｏ 通路 ， ｒ ｒ ｎ 来调节细胞周期 的进展 。 １２ １ 通过 活化 ｐ３一 ２ ． ． ５ ｐ １轴 ｐ３是一种肿 瘤抑 制基 因 ， ５
ｄＴ Ａ Ｐ形成 凋 亡 体 ， 亡 体 活 化 ｃｓａｅ一９前 体 ，ａｐｓ 凋 ａｐｓ ｃｓａｅ一９ 导 致 下 游效 应 器 ｃｓａｅ活 化 ， 割 底 物 ， 活 核 酸 内切 酶 ， ａｐｓ 切 激
性 乳 腺 癌 的发 生 。 小 剂 量 二 甲 双胍 不 仅 能 抑 制 人 乳 腺 癌 细
的研 究进 展 作 一 综 述 。
成， 抑制 Ｒ ｂ蛋 白磷酸化 Ｊ 非磷酸化 Ｒ ， ｂ蛋 白与 Ｅ Ｆ紧密结 ２
合 ， 之 失活，２ 使 Ｅ Ｆ是 细胞 进 入 Ｓ期 的 一 系列 关键 基 因的 转
录 因子 ， 的 失 活使 这 些 关键 基 因 不 能 转 录 ， 而 阻 止 细 胞 它 从
参与细胞 周期 的调控 。细胞周期蛋 白与 Ｃ Ｋ相 结合的复合 Ｄ
物调 节 Ｇ／ Ｓ和 Ｇ ／ 限 制 点 ， 个 细胞 周 期 才 得 以 顺 利 进 ：Ｍ 整 行 。二 甲 双胍 诱 导 Ａ Ｋ 活化 后 ， 通 过 活 化 ｐ３一ｐ １ 、 ＭＰ 并 ５ ２ 轴
究发现 ， 甲双胍 能降低 糖尿病患者循环 中的胰 岛素 和胰 岛 二
分解代谢 ， 抑制合成代谢 ， 与肿瘤局 部 的能量 需求形 成 矛 这
１３ 活化半胱 天冬 酶（ａｐｓ ） ． ｃｓａｅ 诱导细胞凋亡
国家 自 然科学基金资助项 目（ 编号 ： ０ ０ ７ ） 广东省 自然科 学 ８ ７６ ３ ， １ 基金 资助项 目（ 编号 ： １ １１２ — ） ２ ０ ２６ ７ ３ ０
选择 。
展 密切 相 关 。糖 尿 病 导 致 恶 性 肿 瘤 发 病 率 增 加 的 确 切 机 制
１２ 诱 导细胞周期停滞 ．
细胞 周期分 为４期 ， Ｄ Ａ复制 即 Ｎ
尚不清楚 ， 比较认 同的观 点是 与 高血糖本 身、 高胰 岛素血 症 及胰 岛素抵抗有 关。二 甲双胍 为双胍 类 口服 降糖 药，是 一
汕头大学 医学院第一 附属 医院消化 内科 （ 东汕头 ５５ ４ ） 广 １０ １ 近年来糖尿病与恶性肿瘤的关 系逐渐被人们 重视 ， 多 许
研 究 提 示 糖 尿 病 ， 其 是 ２型 糖 尿 病 ， 恶 性 肿 瘤 的 发 生 发 尤 与
盾， 从而限制 肿 瘤 的生 长及 增 殖 ， 望 成 为肿 瘤 治 疗 的新 有
ｋｎ ｓ， ＭＰ 的上游激 酶 ， 体 内广泛 表达 的一 种肿 瘤抑 ｉａｅＡ Ｋ） 是
制 基 因 ， 本 质 是 一 种 苏氨 酸 蛋 白激 酶 ， 能 量 代 谢 与 肿 瘤 其 在
之 间起 连 接 作 用 。 研 究 证 明 ，－哺 乳 动 物 细 胞 内缺 乏 ３ ＂
的表 达情 况相 一致 ， 这表 明只要 肿瘤细胞高表 达 ｐ１和 ｐ７ ２ ２，
△通信作 者
肿瘤的发 生
不仅 是 肿 瘤 细胞 无 限增 殖 的 结 果 ， 与 肿 瘤 细胞 的 凋 亡 受 阻 也
有 关。有研 究＿ 明， 甲双胍 可影 响肿 瘤细胞 线 粒体 内 ｌ表 。 二 的电子转移 来影 响呼吸链 ， 而导 致细胞 凋亡 ， 可能 的机 进 其
广东 医学
制 ｍ ０ 的 活性 ， ＴＲ 引起 部 分 细 胞 周 期 关键 蛋 白合 成 不 足 ， 从 而导致细胞周期停滞 。
化 的 Ａ Ｋ参与体 内多个能量调 节途 径 ， 中 包括 ： １ 促 ＭＰ 其 （）
进糖酵 解及周 围组 织利 用葡萄糖 ， 抑制 糖异 生及糖 原合成 。
（ ） 进 脂 肪 酸氧 化 ， 制 脂 肪 酸 及 胆 固 醇 的 合 成 。 （ ） ２促 抑 ３ 抑 制 蛋 白 质 的合 成 。二 甲 双胍 诱 导 Ａ Ｋ 活化 后 ， 进 机 体 的 ＭＰ 促
种有丝分 裂原 ， 与恶性肿 瘤的发 生 密切 相 关， 生物 活性 其
主要 由胰 岛素样 生长 因子 一１受体 （Ｇ Ｉ Ｆ一１ 介 导， Ｒ） 通过 促
进 细 胞 增 殖 ， 制 细 胞 凋 亡 ， 致 肿 瘤 的 发 生 。 高 胰 岛 素 水 抑 导 平 会 因改 变 Ｉ Ｆ一１轴 而加 速 已存 在 的 癌 症 病 灶 进 其 中的肿 瘤干 细胞 ， 当它与化 疗 药