二甲双胍抗肺癌机制的研究进展_蒋永源

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医学研究生学报 2014 年 10 月 第 27 卷 第 10 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 10，October，2014
药物的疗效的影响仍存在争议。 2． 6 二甲双胍对靶向药物的疗效的影响 靶向药 物治疗是近几年肺癌治疗的热点，能有效干预受肿 瘤表达的标志分子的调控及肿瘤发生相关的信号通 路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果［27］， 其中 EGFＲ 是最重要的靶点［28］。目前应用比较多 的药物有单克隆抗体，包括西妥昔单抗，及小分子酪 氨酸激酶抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替 尼［27 － 28］。其中西妥昔单抗与二甲双胍的相互作用 未见文献报道。Morgillo 等［29］发现二甲双胍和吉非 替尼在野生型 LKB1 基因非小细胞肺癌细胞中具有 协同作用。Pellegrinotti 等［30］的个案报道称在患有 多种临床疾病的肺癌患者，使用厄洛替尼有发生肝 炎的风险，此时使用二甲双胍会有乳酸酸中毒的风 险。因此二甲双胍和靶向药物的联用时应监测患者 身体状况及肝功能。 2． 7 其他机制 胸苷磷酸化酶参与了肿瘤的血管 新生与抗细胞凋亡等，其表达往往与临床不良预后 相关［31］。切除修复交叉互补基因 1 参与了 DNA 修 复，与顺铂的耐药性密切相关，目前临床上已广泛应 用于肺癌患者术 后 指 导 化 疗 工 作［32］。 两 者 都 与 肿 瘤的发生发展密切相关。有研究报道二甲双胍抑制 非小细胞肺癌里胸苷磷酸化酶和切除修复交叉互补 基因 1 的表达可能是花生酸甘油酯-1 能够提高二 甲双胍的细胞毒性及抗细胞增殖效应的机制之一， 二甲双胍诱导的细胞毒性也与胸苷磷酸化酶和切除 修复交叉互补基因 1 的表达有关［16］。这些结果提 示二甲双胍能成为抗肿瘤血管生成的潜在药物，其 自身的细胞毒性使其更适用于化学预防。
［Key words］ Metformin； Lung cancer； Mechanism
0引 言
糖尿病和肺癌是世界范围内的常见疾病，严重 威胁人类健康，其中糖尿病患者大多数为 2 型糖尿 病［1 － 3］。流 行 病 学 资 料 显 示： 糖 尿 病 会 增 加 肝 癌［4 － 5］、结直肠癌［6］和胰腺癌［5］等恶性肿瘤的发病 率。国内研究报道 2 型糖尿病会增加肺癌的发病 率［2，7 － 9］，2 型糖尿病患者并发恶性肿瘤肺癌发病率 位于前列［7，9］。由于降糖药物可能降低源自文库2 型糖尿病 患者的肺 癌 发 病 率，因 此 越 来 越 受 到 临 床 的 重 视。 二甲双胍是双胍类药物的代表药物，长期作为治疗 2 型糖尿病一线药物。它不仅具有降血糖作用，研 究证实其同样具有抗肿瘤的生物学效应。深入研究 二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发 病率，同 时 可 为 肺 癌 的 临 床 治 疗 提 供 新 的 靶 点。
［Abstract］ Diabetes and lung cancer are common diseases worldwide，which have a serious impact on human health． Ｒecently epidemiologic research has found that diabetes，which may enhance the incidence of lung cancer，is one of the risk factors of lung cancer． The metformin，a first-line drug for treatment of type 2 diabetes，can decrease the incidence of lung cancer and may have an antilung-cancer bioactivity，but its mechanisms are unclear． To make a further study of the mechanisms is expected to reduce the morbidity and is possible to help us find a new therapeutic target． The aim of this article is to review the potential mechanism of the metformin's anti-lung-cancer activity．
癌的发病率，是肺癌发生的危险因素之一。二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，具有降低肺癌发病率的作用，同时其本身
可能具有抗肿瘤活性，但其作用机制仍不清楚。深入研究二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发病率，同时可为
肺癌的临床治疗提供新的靶点。文中就二甲双胍抗肺癌的可能作用机制作一综述。
［关键词］ 二甲双胍； 肺癌； 作用机制
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当糖尿病及肺癌并存时，临床医师或许应该优先考 虑二甲双胍进行治疗，并长期规律服用。
2 二甲双胍抗肺癌可能机制
2． 1 活化肝激酶 B1 （ liver kinase B1，LKB1） / 腺 苷酸活化蛋白激酶（ AMP-activated protein kinase， AMPK） 通路 LKB1 作为 AMPK 的上游激酶，其本 质是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白酶，具有抑癌作用。二 甲双胍可以激活 LKB1 / AMPK 通路，活化的 AMPK 可使能量代谢由合成代谢转变为分解代谢，从以下 3 方面达到降低血糖水平的目的［17 ： － 18］ ①促进外周 组织利用葡萄糖，抑制肝糖异生； ②增加肌肉对葡萄 糖的摄取，促进脂肪酸氧化，抑制脂肪酸及胆固醇的 合成； ③改善胰岛素敏感性。肿瘤细胞是高耗能细 胞，这一点从来源上减少了肿瘤细胞的能量来源，从 而限制肿瘤的生长和增殖，有望成为肿瘤治疗的新 靶点。 2． 2 雷帕霉素靶蛋白（ mammalian target of rapamycin，mTOＲ） 途径 mTOＲ 是一种丝氨酸 / 苏氨 酸蛋白激酶，mTOＲ 活性异常已证实与包括肺癌［19］ 在 内 的 多 种 恶 性 肿 瘤 的 发 生、发 展 密 切 相 关。 mTOＲ 接受包括 LKB1 / AMPK 通路在内的多个信号 通路 的 调 节［20］。Lin 等［18］ 通 过 肺 癌 细 胞 株 AS2 / S3C 证实二甲双胍通过 LKB1-AMPK-mTOＲ 途径抑 制信号转导子和转录激活子 3 活性，增强顺铂的细 胞毒性。但 Memmott 等［21］在 A / J 小鼠肺组织中发 现二甲双胍抑制肿瘤发生的效应与抑制 mTOＲ 相 关，而二甲双胍抑制 mTOＲ 不依赖于 AMPK 活性， 而与胰岛素样生长因子 1 /胰岛素受体磷酸化作用 及胰岛素样生长因子 1 和胰岛素循环水平下降有 关。LKB1 的体细胞突变是肺癌细胞频繁发生的事 件［22］，因 此，二 甲 双 胍 通 过 多 个 上 游 通 路 调 节 mTOＲ 途径并不依赖 AMPK 活性，这是二甲双胍作 为化学预防剂的一个优势。 2． 3 诱导细胞周期停滞 细胞周期是指细胞从一 次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过 程，分为间期（ G 期） 与分裂期（ M 期） 2 个阶段。间 期又分为 DNA 合 成 前 期 （ G1 期） 、DNA 合 成 期 （ S 期） 与 DNA 合成后期（ G2 期） 3 期。整个细胞周期中 主要有 G1 / S 和 G2 / M2 个主要细胞关卡。武宁和李 强［15］通过体外增殖实验发现二甲双胍可使 A549 腺 癌细胞停滞于 G1 期（ P ＜ 0． 05） 。另外在 3 种肺腺癌 细胞系 ＲEＲF-LC-AI、IA-5、WA-hT 中，该结果亦得到 了验证［23］。在结肠癌细胞系 HCT116［23］和骨肉瘤 细胞系 U2OS［24］中已证明了二甲双胍 增 加 p53 的
［中图分类号］ Ｒ979． 1
［文献标志码］ A
［文章编号］ 1008-8199（ 2014） 10-1114-04
Advance on mechanisms of metformin's anti-lung-cancer activity
JIANG Yong-yuan，LUO Hu reviewing，ZHOU Xiang-dong checking （ Ｒespiratory Medicine，Southwest Hospital，Third Millitary Medical University，Chongqing 400038，China）
作者单位： 400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科［蒋 永 源 （ 医学硕士） 、罗 虎、周向东］
通讯作者： 周向东，E － mail： xiangdongzhou@ 126． com
本文就二甲双胍在 2 型糖尿病并发肺癌患者中的治 疗作用及其抗肺癌机制作一综述。
1 二甲双胍对患有 2 型糖尿病的肺癌患者的影响
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综
述
医学研究生学报 2014 年 10 月 第 27 卷 第 10 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 10，October，2014
二甲双胍抗肺癌机制的研究进展
蒋永源，罗 虎综述，周向东审校
［摘要］ 糖尿病和肺癌均是世界范围内的常见病，严重影响人类身体健康。近年流行病学研究显示： 糖尿病可能增加肺
MAPK 本质是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白酶，参与 多种细 胞 反 应 的 调 节。 Jun 氨 基 末 端 激 酶 （ jun N-terminal kidnase，JNK） 和 p38 MAPK 是 MAPK 中 2 个亚族。JNK 和 p38 MAPK 通路在细胞凋亡中发 挥重要作用。应用特异性阻滞剂阻断 JNK 和 p38 MAPK 通路可以部分降低二甲双胍对肺腺癌细胞株 细胞凋亡的诱导作用［16］。
活性，从而使细胞周期停滞在 G1 期； 因此 p53 可能 在二甲双胍诱导肿瘤细胞细胞周期停滞中起到了一 定的作用，但是否适用于肺癌细胞还待进一步研究。 2． 4 诱导细胞凋亡 细胞凋亡是指为维持内环境 稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，是一个 主动的过程，涉及到一系列基因的激活、表达以及调 控等作用。二甲双胍可能通过多种机制包括诱导细 胞凋亡 抑 制 多 种 组 织 类 型 的 人 肺 癌 细 胞 系 的 增 殖［21］。其中，二甲双胍可能通过丝裂原激活的蛋白 激酶（ mitogen-activated protein kinase，MAPK） 信号 传导通路和上调 GADD153 促进细胞凋亡。
二甲双胍是治疗 2 型糖尿病最常用的口服降糖 药之一，它的使用对这类患者有保护作用，国内外均 有研究证实了这一发 现［2，10 － 11］。二 甲 双 胍 的 保 护 作用不仅表现在它与较低的肺癌发生率有关 （ 25． 0% vs 30． 3% ，P ＜ 0． 001 ） ［12］，还表现在它的 使用能使肺癌患者获得生存 受 益。Currie 等［11］ 比 较了患肺癌或其他实体肿瘤的 2 型糖尿病患者使用 二甲双胍及其他药物的病死率，结果发现二甲双胍 能够降低病死率（ HＲ = 0． 85［0． 78 ～ 0． 93］） 。一项 国内多中心研究分析了并发非小细胞肺癌的 2 型糖 尿病患者使用不同降糖药的生存率，结果发现予以 二甲双胍治疗的患者组生存率高于予以胰岛素或者 其他药物治疗的患者组（ 分别是 8． 4 个月、4． 7 个 月、6． 4 个月，P ＜ 0． 05） ［13］。二甲双胍对抗肺癌的 生物学活性呈浓度及时间依赖性增强［14 － 16］。因此，
生长停滞和 DNA 损伤基因 （ growth arrest and DNA damage 153，GADD153） 属于 CCAAT / 增强子 结合蛋白同源蛋白家族的一员，是一种凋亡相关基 因。随着二甲双胍对肺腺癌细胞系干预时间的延 长，细胞内 GADD153 基因的表达也随之增强，而抑 制 GADD153 后明显减弱了二甲双胍对细胞凋亡的 诱导作用［16］。 2． 5 二甲双胍对化疗药物的疗效的影响 流行病 学资料显示二甲双胍能够提高患有糖尿病的非小细 胞肺癌患者的化 疗 疗 效［13］。 在 老 鼠 肺 腺 癌 移 植 瘤 模型中，二甲双胍和多柔比星联合治疗，减少多柔比 星剂量并不影响肿瘤复发率［25］，提示二甲双胍可以 增加肺腺 癌 细 胞 对 多 柔 比 星 的 化 疗 敏 感 性。 Tseng 等［26］用二甲双胍 和 紫 杉 醇 同 时 治 疗 肺 腺 癌 细 胞 株 对比单用二甲双胍或紫杉醇，二甲双胍能够提高紫 杉醇的细胞毒性，这与二甲双胍对 p38 MAPK 通路 的抑制效应有关。二甲双胍与顺铂共同作用对肺腺 癌细胞株 A549 和 NCI-H1299 的抑制作用明显优于 单用顺铂，这一效应可能与它们抑制肿瘤细胞增殖的 机制 不 同 有 关［15］。而 有 研 究 指 出，二 甲 双 胍 通 过 LKB1-AMPK 通路和可能 mTOＲ 依赖的机制抑制信号 转导子和转录激活子 3 活性，克服肿瘤耐药性，提高 顺铂疗效［19］。关于顺铂和二甲双胍的相互作用还存 在着争论，Ashinuma 等［23］指出二甲双胍和顺铂在多 个肺癌细胞系中的存在拮抗作用。综上所述，大多文 献支持二甲双胍具有增强化疗药物疗效的作用，能减 少化疗药物用量，减轻患者痛苦。但二甲双胍对化疗