二甲双胍抗肺癌机制的研究进展_蒋永源

［Abstract］ Diabetes and lung cancer are common diseases worldwide，which have a serious impact on human health． Ｒecently epidemiologic research has found that diabetes，which may enhance the incidence of lung cancer，is one of the risk factors of lung cancer． The metformin，a first-line drug for treatment of type 2 diabetes，can decrease the incidence of lung cancer and may have an antilung-cancer bioactivity，but its mechanisms are unclear． To make a further study of the mechanisms is expected to reduce the morbidity and is possible to help us find a new therapeutic target． The aim of this article is to review the potential mechanism of the metformin's anti-lung-cancer activity．
生长停滞和 DNA 损伤基因 （ growth arrest and DNA damage 153，GADD153） 属于 CCAAT / 增强子 结合蛋白同源蛋白家族的一员，是一种凋亡相关基 因。随着二甲双胍对肺腺癌细胞系干预时间的延 长，细胞内 GADD153 基因的表达也随之增强，而抑 制 GADD153 后明显减弱了二甲双胍对细胞凋亡的 诱导作用［16］。 2． 5 二甲双胍对化疗药物的疗效的影响 流行病 学资料显示二甲双胍能够提高患有糖尿病的非小细 胞肺癌患者的化 疗 疗 效［13］。 在 老 鼠 肺 腺 癌 移 植 瘤 模型中，二甲双胍和多柔比星联合治疗，减少多柔比 星剂量并不影响肿瘤复发率［25］，提示二甲双胍可以 增加肺腺 癌 细 胞 对 多 柔 比 星 的 化 疗 敏 感 性。 Tseng 等［26］用二甲双胍 和 紫 杉 醇 同 时 治 疗 肺 腺 癌 细 胞 株 对比单用二甲双胍或紫杉醇，二甲双胍能够提高紫 杉醇的细胞毒性，这与二甲双胍对 p38 MAPK 通路 的抑制效应有关。二甲双胍与顺铂共同作用对肺腺 癌细胞株 A549 和 NCI-H1299 的抑制作用明显优于 单用顺铂，这一效应可能与它们抑制肿瘤细胞增殖的 机制 不 同 有 关［15］。而 有 研 究 指 出，二 甲 双 胍 通 过 LKB1-AMPK 通路和可能 mTOＲ 依赖的机制抑制信号 转导子和转录激活子 3 活性，克服肿瘤耐药性，提高 顺铂疗效［19］。关于顺铂和二甲双胍的相互作用还存 在着争论，Ashinuma 等［23］指出二甲双胍和顺铂在多 个肺癌细胞系中的存在拮抗作用。综上所述，大多文 献支持二甲双胍具有增强化疗药物疗效的作用，能减 少化疗药物用量，减轻患者痛苦。但二甲双胍对化疗
活性，从而使细胞周期停滞在 G1 期； 因此 p53 可能 在二甲双胍诱导肿瘤细胞细胞周期停滞中起到了一 定的作用，但是否适用于肺癌细胞还待进一步研究控制的细胞自主的有序的死亡，是一个 主动的过程，涉及到一系列基因的激活、表达以及调 控等作用。二甲双胍可能通过多种机制包括诱导细 胞凋亡 抑 制 多 种 组 织 类 型 的 人 肺 癌 细 胞 系 的 增 殖［21］。其中，二甲双胍可能通过丝裂原激活的蛋白 激酶（ mitogen-activated protein kinase，MAPK） 信号 传导通路和上调 GADD153 促进细胞凋亡。
［Key words］ Metformin； Lung cancer； Mechanism
0引 言
糖尿病和肺癌是世界范围内的常见疾病，严重 威胁人类健康，其中糖尿病患者大多数为 2 型糖尿 病［1 － 3］。流 行 病 学 资 料 显 示： 糖 尿 病 会 增 加 肝 癌［4 － 5］、结直肠癌［6］和胰腺癌［5］等恶性肿瘤的发病 率。国内研究报道 2 型糖尿病会增加肺癌的发病 率［2，7 － 9］，2 型糖尿病患者并发恶性肿瘤肺癌发病率 位于前列［7，9］。由于降糖药物可能降低 2 型糖尿病 患者的肺 癌 发 病 率，因 此 越 来 越 受 到 临 床 的 重 视。 二甲双胍是双胍类药物的代表药物，长期作为治疗 2 型糖尿病一线药物。它不仅具有降血糖作用，研 究证实其同样具有抗肿瘤的生物学效应。深入研究 二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发 病率，同 时 可 为 肺 癌 的 临 床 治 疗 提 供 新 的 靶 点。
医学研究生学报 2014 年 10 月 第 27 卷 第 10 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 10，October，2014
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当糖尿病及肺癌并存时，临床医师或许应该优先考 虑二甲双胍进行治疗，并长期规律服用。
2 二甲双胍抗肺癌可能机制
2． 1 活化肝激酶 B1 （ liver kinase B1，LKB1） / 腺 苷酸活化蛋白激酶（ AMP-activated protein kinase， AMPK） 通路 LKB1 作为 AMPK 的上游激酶，其本 质是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白酶，具有抑癌作用。二 甲双胍可以激活 LKB1 / AMPK 通路，活化的 AMPK 可使能量代谢由合成代谢转变为分解代谢，从以下 3 方面达到降低血糖水平的目的［17 ： － 18］ ①促进外周 组织利用葡萄糖，抑制肝糖异生； ②增加肌肉对葡萄 糖的摄取，促进脂肪酸氧化，抑制脂肪酸及胆固醇的 合成； ③改善胰岛素敏感性。肿瘤细胞是高耗能细 胞，这一点从来源上减少了肿瘤细胞的能量来源，从 而限制肿瘤的生长和增殖，有望成为肿瘤治疗的新 靶点。 2． 2 雷帕霉素靶蛋白（ mammalian target of rapamycin，mTOＲ） 途径 mTOＲ 是一种丝氨酸 / 苏氨 酸蛋白激酶，mTOＲ 活性异常已证实与包括肺癌［19］ 在 内 的 多 种 恶 性 肿 瘤 的 发 生、发 展 密 切 相 关。 mTOＲ 接受包括 LKB1 / AMPK 通路在内的多个信号 通路 的 调 节［20］。Lin 等［18］ 通 过 肺 癌 细 胞 株 AS2 / S3C 证实二甲双胍通过 LKB1-AMPK-mTOＲ 途径抑 制信号转导子和转录激活子 3 活性，增强顺铂的细 胞毒性。但 Memmott 等［21］在 A / J 小鼠肺组织中发 现二甲双胍抑制肿瘤发生的效应与抑制 mTOＲ 相 关，而二甲双胍抑制 mTOＲ 不依赖于 AMPK 活性， 而与胰岛素样生长因子 1 /胰岛素受体磷酸化作用 及胰岛素样生长因子 1 和胰岛素循环水平下降有 关。LKB1 的体细胞突变是肺癌细胞频繁发生的事 件［22］，因 此，二 甲 双 胍 通 过 多 个 上 游 通 路 调 节 mTOＲ 途径并不依赖 AMPK 活性，这是二甲双胍作 为化学预防剂的一个优势。 2． 3 诱导细胞周期停滞 细胞周期是指细胞从一 次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过 程，分为间期（ G 期） 与分裂期（ M 期） 2 个阶段。间 期又分为 DNA 合 成 前 期 （ G1 期） 、DNA 合 成 期 （ S 期） 与 DNA 合成后期（ G2 期） 3 期。整个细胞周期中 主要有 G1 / S 和 G2 / M2 个主要细胞关卡。武宁和李 强［15］通过体外增殖实验发现二甲双胍可使 A549 腺 癌细胞停滞于 G1 期（ P ＜ 0． 05） 。另外在 3 种肺腺癌 细胞系 ＲEＲF-LC-AI、IA-5、WA-hT 中，该结果亦得到 了验证［23］。在结肠癌细胞系 HCT116［23］和骨肉瘤 细胞系 U2OS［24］中已证明了二甲双胍 增 加 p53 的
癌的发病率，是肺癌发生的危险因素之一。二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，具有降低肺癌发病率的作用，同时其本身
可能具有抗肿瘤活性，但其作用机制仍不清楚。深入研究二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发病率，同时可为
肺癌的临床治疗提供新的靶点。文中就二甲双胍抗肺癌的可能作用机制作一综述。
［关键词］ 二甲双胍； 肺癌； 作用机制
二甲双胍是治疗 2 型糖尿病最常用的口服降糖 药之一，它的使用对这类患者有保护作用，国内外均 有研究证实了这一发 现［2，10 － 11］。二 甲 双 胍 的 保 护 作用不仅表现在它与较低的肺癌发生率有关 （ 25． 0% vs 30． 3% ，P ＜ 0． 001 ） ［12］，还表现在它的 使用能使肺癌患者获得生存 受 益。Currie 等［11］ 比 较了患肺癌或其他实体肿瘤的 2 型糖尿病患者使用 二甲双胍及其他药物的病死率，结果发现二甲双胍 能够降低病死率（ HＲ = 0． 85［0． 78 ～ 0． 93］） 。一项 国内多中心研究分析了并发非小细胞肺癌的 2 型糖 尿病患者使用不同降糖药的生存率，结果发现予以 二甲双胍治疗的患者组生存率高于予以胰岛素或者 其他药物治疗的患者组（ 分别是 8． 4 个月、4． 7 个 月、6． 4 个月，P ＜ 0． 05） ［13］。二甲双胍对抗肺癌的 生物学活性呈浓度及时间依赖性增强［14 － 16］。因此，
作者单位： 400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科［蒋 永 源 （ 医学硕士） 、罗 虎、周向东］
通讯作者： 周向东，E － mail： xiangdongzhou@ 126． com
本文就二甲双胍在 2 型糖尿病并发肺癌患者中的治 疗作用及其抗肺癌机制作一综述。
1 二甲双胍对患有 2 型糖尿病的肺癌患者的影响
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医学研究生学报 2014 年 10 月 第 27 卷 第 10 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 10，October，2014