二甲双胍抗肿瘤作用机制_姜宁

第2 期
姜 宁，等： 二甲双胍抗肿瘤作用机制
·1·
胍可以改善胰岛素抵抗，增强组织对胰岛素的敏感 性，降低体内胰岛素和胰岛素结合蛋白的水平，间接 降低体内 IGF-1 水平，进而抑制肿瘤细胞的生长和 增殖。另外，二甲双胍通过干扰 IGF-1Ｒ 与 G 蛋白 受体信号的连接和抑制胰岛素受体底物-1 （ insulin receptor substrates-1，IＲS-1） 的酪氨酸激酶，下调 IGF 蛋白介导的信号通路［9-10］。这可能是二甲双胍发挥 抗肿瘤作用的机制之一。 2． 1． 2 一磷酸腺苷活化蛋 白 激 酶 （ adenosine 5'monophosphate-activated protein kinase，AMPK ） 信号通路 AMPK 是一个细胞能量传感通路，激活 AMPK 信号通路对于肿瘤的发生与发展有重要的抑 制作用。活化的 AMPK 与相关抑癌因子协同作用， 通过调节细胞周期、促进细胞凋亡以及抑制蛋白质 合成最终影响肿瘤细胞的增殖。丝氨酸苏氨酸蛋白 激酶（ liver kinase B1，LKB1） 不仅参与细胞内糖代 谢，在肿瘤细胞中还起到抑癌基因的作用。高表达 LKB1 能使肿瘤细胞停滞在 G1 期，并起到调节细胞 增殖、促进细胞极性分化的作用。LKB1 的重要底 物是 AMPK，激活的 AMPK 能够抑制生物合成，调节 细胞的增殖和凋亡，同时依赖 p53 基因介导，使细胞 周期停滞在 G1 期，由此可见，LKB1 通过激活 AMPK 发挥抑癌作用，二甲双胍作为 AMPK 的激活剂，可 通过激活 LKB1-AMPK 发挥抑癌作用。长期锻炼身 体的乳腺癌和结肠癌患者，肿瘤复发率有所降低，原 因可能是在分解三 磷 腺 苷 （ adenosine triphosphate， ATP） 为运动提供能量的过程中，AMPK 信号通路得 到激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。另外，在细胞生 长和增殖过程中，哺乳动物西罗莫司靶蛋白（ mammalian target of rapamycin，mTOＲ） 也发挥着关键作 用。研究发现，mTOＲ 在肿瘤患者体内表达水平增 加，功能亢进，磷酸化 mTOＲ 通过调节细胞周期、促 进细胞生长和新生血管的生成，导致肿瘤细胞增殖与 分化，下调肿瘤对药物治疗的敏感性，使恶性肿瘤的 病程逐步进展［11］。mTOＲ 是 AMPK 下游的重要靶蛋 白，AMPK / mTOＲ 信号通路的活性是影响蛋白质在细 胞内合成水平的重要因素。AMPK 活化后，通过进一 步激活结节性脑硬化复合物（ tuberous sclerosis complexo 1 /2，TSC1 / TSC2） 复合体，使细胞内与三磷酸鸟 苷（ guanosine triphosphate，GTP） 结 合 的 小 G 蛋 白 Ｒas 同 源 蛋 白 （ Ｒas homolog enriched in brain， Ｒhed） ，即 Ｒheb-GTP 水 平 降 低，最 终 同 时 抑 制 mTOＲ 和蛋白激酶 B 的活性。在多数肿瘤组织中， 蛋白激酶 B 的活化与肿瘤发生、发展密切相关。二 甲双胍可以活化 AMPK，通过上述机制直接抑制其 下游的 mTOＲ，另外，二甲双胍也可以负性调节 IGF1Ｒ，间接抑制 mTOＲ 的表达，从而发挥其抗肿瘤作 用。二甲双胍对肿瘤细胞的抑制作用比西罗莫司 （ mTOＲ 抑制剂） 更广泛。二甲双胍活化 AMPK 的
DOI： 10． 7683 / xxyxyxb． 2016． 02． 020 收稿日期： 2015 － 05 － 18 作者简介： 姜 宁（ 1986 － ） ，女，河南新乡人，硕士，住院医师，研究 方向： 恶性肿瘤的综合治疗。 通信作者： 路 平（ 1969 － ） ，女，河南新乡人，博士，教授，硕士研究 生导师，研究方向： 恶性肿瘤的综合治疗； E-mail： lupingdoctor@ 163． com。
2016． 02． 020．
【综述】
欁欁氉
欁欁氉
欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉
二甲双胍抗肿瘤作用机制
姜 宁1，2 ，路 平3
（ 1． 新乡医学院临床医学系，河南 新乡 453003； 2． 河南省荣军医院肿瘤科，河南 一附属医院肿瘤科，河南 卫辉 453100）
关键词： 肿瘤； 二甲双胍； 机制 中图分类号： Ｒ969 文献标志码： A 文章编号： 1004-7239（ 2016） 02-0150-03
二甲双胍是美国糖尿病协会推荐的主要用于治 疗 2 型糖尿病的一线口服降糖药，其临床应用已超 过半个世纪。二甲双胍主要通过抑制肝糖原异生， 减少肝脏葡萄糖输出，促进外周胰岛素靶组织摄取 和利用葡萄糖。二甲双胍除作为一线降糖药之外， 还具有抗肿瘤作用，通过促进脂类代谢、调节内分泌 功能、抑制血小板功能亢进和改善血液高凝状态等 机制，抑制肿瘤的发生、发展。DILMAN［1］在 20 世 纪 70 年代早期首次提出双胍类降糖药有抗癌作用 的潜在可能，目前，大量关于二甲双胍抗肿瘤的流行 病学、体内外实验研究迅速开展。二甲双胍能抑制 肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜 癌等多种恶性肿瘤细胞增殖及生长； 另外，二甲双胍 也可以改善肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性，从 而增强化学治疗药物的抗肿瘤作用。这为研究二甲 双胍的抗肿瘤作用奠定了基础。本文对二甲双胍抗 肿瘤作用机制进行综述。
病风险降低 50% 以 上。BOWKEＲ 等［3］ 研 究 表 明， 使用二甲双胍治疗的糖尿病患者与使用磺脲类药物 或者胰岛素治疗的糖尿病患者相比，应用二甲双胍 治疗的相关肿瘤患者病死率较低。LIBBY 等［4］提 出，使用非双胍类降糖药治疗的糖尿病患者的癌症 患病风险、癌症相关的病死率以及总体病死率在统 计学上显著高于二甲双胍组。DECENSI 等［5］通过 Meta 分析发现，服用二甲双胍的患者癌症发生率可 以减少约 31% ，且存在剂量依赖性。近年来，多项 流行病学调查显示，2 型糖尿病患者服用二甲双胍 比服用其他药物后大肠癌的发生率更低［6-7］。二甲 双胍可能具有潜在的抗肿瘤作用。
机制目前尚不明确，一种可能是抑制线粒体呼吸链 复合物Ⅰ，从而间接减少 ATP 的产量，AMP / ATP 比 值增高； 另一种是 OUYANG 等［12］提出的二甲双胍 可抑制 AMP 脱氨酶（ adenosine monophosphate deaminase，AMPD） ，减 少 AMP 分 解，使 AMP 聚 集。另 外，ＲATTAN 等［13］ 首 次 提 出 二 甲 双 胍 通 过 活 化 AMPK / mTOＲ 通路，降低恶性肿瘤微血管密度，并抑 制血 管 内 皮 生 长 因 子 （ vascular endothelial growth factor，VEGF） 生成。LIAO 等［14］也提出二甲双胍可 通过对 mTOＲ 信号通路的抑制，减少卵巢癌新生血 管的生成，抑制肿瘤进展。 2． 2 改变细胞周期及促进相关基因表达机制 细 胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（ cyclin-dependent kinase，Cdk） 相结合形成的复合物，可 帮助推动和协调细胞周期 G1 / S 和 G2 / M 的进行。 其中细胞周期蛋白 D 和 Cdk4 /6 复合物在 DNA 复 制前期 G1 期 合 成 各 种 核 糖 核 酸 （ ribonucleicacid， ＲNA） 及核蛋白体的过程中发挥重要作用。这些物 质的形成导致结构蛋白和酶蛋白的形成，酶控制着 形成新细胞成分的代谢活动，与 DNA 合成有关的酶 活性增高。BEN SAHＲA 等［15］在前列腺癌细胞中、 ZHUANG 等［16］在乳腺癌细胞中及 ＲATTAN 等［17］在 多种卵巢癌细胞株中均发现二甲双胍通过细胞周期 蛋白 D1 的水平，诱导增殖细胞在 DNA 复制前期停 滞不前，停止生长变化和分裂。YASMEEN 等［18］还 发现在卵巢癌细胞株中，二甲双胍能将肿瘤细胞阻 滞在细胞增殖周期的 S 期或者 G2 / M 期。另外，二 甲双胍激活 AMPK，活化的 AMPK 通过磷酸化 p53 蛋白分子的 Ser15 位点，激活 p53 蛋白。活化的 p53 与其下游的靶分子 p21 的启动子上的位点结合，野 生型 p53 激活 p21 基因转录，抑制复合物细胞周期 蛋白 D-Cdk4 /6，导致癌细胞增殖周期停滞在 G1 期。 p53 基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基 因，依据 DNA 变异的程度，促使细胞自我修复或者 诱导细 胞 凋 亡。p53 参 与 调 控 的 基 因 已 超 过 160 种，形成 p53 基因网络。通过 Bax / Bcl2、Fas / Apol、 胰岛 素 样 生 长 因 子 结 合 蛋 白 3 （ insulin-like growth factor-recombinant protein 3，IGF-BP3 ） 等 蛋 白 的 转 录，p53 可完成对细胞凋亡的调控作用，如上调 Baxter，下调 Bcl-2，启动凋亡程序，引起细胞死亡。二甲 双胍可能通过 AMPK 激活 p53，从而促进肿瘤细胞 凋亡。此外，二甲双胍可触发人类肺癌 A549 细胞 内的凋亡系统，促进肿瘤细胞凋亡。二甲双胍还可 以影响肝细胞内的呼吸链复合物 1（ 还原型辅酶 Ⅰ） ，且提出二甲双胍可通过抑制肿瘤细胞线粒体 内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotid，NADH） 和 还 原 型 黄 素 腺嘌呤二核苷酸（ flavin adenine dinucleotid，FADH2） 呼吸链转移电子，影响氧化磷酸化和 ATP 的生成，
新乡
453000； 3． 新乡医学院第
摘要： 二甲双胍是目前治疗 2 型糖尿病的一线用药，近年来，国内外大量研究发现，二甲双胍在发挥其降血糖作 用之外，还具有抗肿瘤作用，可抑制肝癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤的增殖及生长，延缓肿瘤的发 生、发展，但其抗肿瘤机制尚不明确。目前，国内外关于二甲双胍抗肿瘤机制的实验室及临床研究相继开展。本文对 二甲双胍抗肿瘤作用机制的相关研究进行综述。