最新二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展教学内容

2.5降低循环中胰岛素和IGFs
Hadad等在实验中发现二甲双胍加入后仅 2 h， 2 种乳腺癌细胞系均出现了 AMPK 和 ACC 磷酸化 增多。因此认为， 二甲双胍引起乳腺癌细胞生长 抑制和细胞周期停在G1期的现象可能部分由于 ACC 磷酸化介导。
Bhalla 等在非糖尿病小鼠的肝癌模型研究中观 察到，二甲双胍能降低小鼠模型中肝内脂肪的合成， 进一步论证了二甲双胍在肝内脂酸合成的多个环节 中起重要作用， 如抑制 ACC 活性（磷酸化ACC）、 抑制脂肪酸合酶等。
2.4降低循环中胰岛素和IGFs
大量流行病学调查及实验室数据提示胰岛素抵 抗、高胰岛素血症及细胞膜上胰岛素受体异常都可 能导致细胞生长异常，从而发生肿瘤。
IGFs 是有丝分裂原，与肿瘤的发生有很大关 系。而高胰岛素水平会改变 IGF-1轴加速已存在的 癌症病灶进展。
因此，二甲双胍可以通过降血糖的作用下调胰 岛素和 IGF-1的量，从而作用于肿瘤细胞发挥抗肿 瘤作用。
三、研究的局限性与前景
3.1 研究的局限性
3.2前景展望
尽管目前二甲双胍抗肿瘤效应仍处于实验研 究及流行病学研究阶段，并未进入临床实验阶段， 但随着人们认识和研究的深入，二甲双胍巨大的 临床应用价值终会体现，并将有望使其成为新兴 的广泛抗肿瘤药物，为广大肿瘤患者带来福音。
参考文献
[1] Dowling ＲJ，Goodwin PJ，Stambolic V． Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment ［J］． BMC Med， 2011，9: 33． [2] Vazquez -Martin A，Oliveras -Ferraros C，Cufi S，et al.Metformin activates an ataxia telangiectasia mutated ( ATM) / Chk2 -regulated DNA damage --- like response ［J］. Cell Cycle， 2011，10 ( 9 ) :1499 － 1501． [3] Tomic T，Botton T，Cerezo M，et al． Metformin inhibits melanoma development through autophagy and apoptosis mechanisms［J］ Cell Death Dis，2011，2: e199． [4] Hadad SM, Hardie DG, Appleyard V, et al. Effects of metformin on breast cancer cell proliferation, the AMPK pathway and the cell cycle[J]. Clin Transl Oncol,2014,16(8):746-752. [5] Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis [J]. Cancer Prev Res (Phila),2012,5 (4):544-552. [6] Shank JJ, Yang K, Ghannam J, etal.Metformin targets ovarian cancer stem cells in vitro and in vivo[J]. Gynecol Oncol,2012,127(2):390-397.
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
AMPK的蛋白质结构
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
间接激活途径：
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
直接激活途径：
激活后的AMPK ，使其下游的靶蛋白m TOＲ 活性下 降，下游靶分子核糖体蛋白S6 激酶( P70S6K) 和真核细 胞启动子 4E 结合蛋白 1 ( 4E －BP1) 等的磷酸化水平， 使 mRNA 翻译受抑，使胞内蛋白质合成下降，进而抑制 肿瘤细胞多种细胞活动，抑制其生长。
主要内容
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二甲 双胍
一 研究背景 二 抗肿瘤机制 三 研究的局限性与前景
1.1 背景介绍
二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的常用药 物之一。近年来，大量研究表明二甲双胍除具 有降糖作用外，还有抑制肿瘤细胞生长的作用， 因而可以降低 2 型糖尿病患者恶性肿瘤的发生 率和死亡率。这使得二甲双胍成为抗肿瘤的研 究热点，但其具体机制却未得到完全阐明。因 此，根据最新研究成果，本综述将对二甲双胍 的抗肿瘤机制进行说明。
Gou 等特别研究了低浓度二甲双胍（治疗量的患者血浆 和组织中药物浓度）对于胰腺癌细胞及其干细胞（CD133+） 的影响，结果显示低浓度二甲双胍对CD133+胰腺癌干细胞 的增殖存在抑制效应。
基于此，我们认为，二甲双胍确实存在对肿瘤干细胞的 抑制作用，且随着认识的深入，该抑制作用将成为抗肿瘤治 疗的新手段，具有重要的研究价值。
2.2二甲双胍促使细胞周期停滞
众所周知，细胞分裂分为如下4期，即G1期、S期、G2 期、M期。二甲双胍通过下调细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4, CDK4）和CDK6的表达，以及降低视网膜母细胞 瘤蛋白（retinoblastoma protein, Rb）磷酸化水平，导致肿 瘤细胞阻滞于G0期/G1期， 从而抑制肿瘤细胞的增殖。
二、抗肿瘤机制
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
腺苷活化蛋白激酶( adenosine monophosphateactivated protein kinase, AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白 酶，在进化上高度保守，在能量缺乏时被激活，而在能量 过度时被抑制。
AMPK由三个亚基组成：催化亚基（α）和两个调节亚 基（β和γ）。AMPK α亚基上第172位苏氨酸残基磷酸化后 形成的p-AMPK是AMPK活化的形式。当细胞在代谢应激下， 胞内AMP的水平升高或者AMP/ATP的比例上升，AMP通过 与γ亚基结合，促进α亚基上第172位苏氨酸残基的磷酸化并 抑制其解磷酸化，激活α亚基从而激活AMPK。
2.3二甲双胍的自噬抗肿瘤机制
Tomic等人的研究表明，二甲双胍诱导的抑制黑色 素瘤细胞现象中，自噬起到了很大的作用。
我们 猜想，二甲双胍能够诱导肿瘤细胞产生自噬 效应，在这个过程中，肿瘤细胞代谢过程发生变 化，坏死较少，并且对周围释放的炎性因子减少， 导致了微环境VEGF 等生长因子释放的减少。从 而充当抑癌因子的作用。
2.5杀伤肿瘤干细胞
肿瘤干细胞假说认为，肿瘤干细胞是一种肿瘤中极少量 存在的具有固有抗药性和多向分化能力的细胞， 其与肿瘤 的侵袭、转移、复发及耐药相关。
Shank等的实验表明二甲双胍不仅可有效抑制卵巢癌细 胞株和患者瘤体细胞体外形成干细胞球的能力，还能限制小 鼠皮下 ALDH(+)的卵巢癌干细胞移植瘤的生长。