最新二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展教学内容

2.5杀伤肿瘤干细胞
肿瘤干细胞假说认为，肿瘤干细胞是一种肿瘤中极少量 存在的具有固有抗药性和多向分化能力的细胞， 其与肿瘤 的侵袭、转移、复发及耐药相关。
Shank等的实验表明二甲双胍不仅可有效抑制卵巢癌细 胞株和患者瘤体细胞体外形成干细胞球的能力，还能限制小 鼠皮下 ALDH(+)的卵巢癌干细胞移植瘤的生长。
2.5降低循环中胰岛素和IGFs
Hadad等在实验中发现二甲双胍加入后仅 2 h， 2 种乳腺癌细胞系均出现了 AMPK 和 ACC 磷酸化 增多。因此认为， 二甲双胍引起乳腺癌细胞生长 抑制和细胞周期停在G1期的现象可能部分由于 ACC 磷酸化介导。
Bhalla 等在非糖尿病小鼠的肝癌模型研究中观 察到，二甲双胍能降低小鼠模型中肝内脂肪的合成， 进一步论证了二甲双胍在肝内脂酸合成的多个环节 中起重要作用， 如抑制 ACC 活性（磷酸化ACC）、 抑制脂肪酸合酶等。
二、抗肿瘤机制
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
腺苷活化蛋白激酶( adenosine monophosphateactivated protein kinase, AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白 酶，在进化上高度保守，在能量缺乏时被激活，而在能量 过度时被抑制。
AMPK由三个亚基组成：催化亚基（α）和两个调节亚 基（β和γ）。AMPK α亚基上第172位苏氨酸残基磷酸化后 形成的p-AMPK是AMPK活化的形式。当细胞在代谢应激下， 胞内AMP的水平升高或者AMP/ATP的比例上升，AMP通过 与γ亚基结合，促进α亚基上第172位苏氨酸残基的磷酸化并 抑制其解磷酸化，激活α亚基从而激活AMPK。
三、研究的局限性与前景
3.1 研究的局限性
3.2前景展望
尽管目前二甲双胍抗肿瘤效应仍处于实验研 究及流行病学研究阶段，并未进入临床实验阶段， 但随着人们认识和研究的深入，二甲双胍巨大的 临床应用价值终会体现，并将有望使其成为新兴 的广泛抗肿瘤药物，为广大肿瘤患者带来福音。
参考文献
[1] Dowling ＲJ，Goodwin PJ，Stambolic V． Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment ［J］． BMC Med， 2011，9: 33． [2] Vazquez -Martin A，Oliveras -Ferraros C，Cufi S，et al.Metformin activates an ataxia telangiectasia mutated ( ATM) / Chk2 -regulated DNA damage --- like response ［J］. Cell Cycle， 2011，10 ( 9 ) :1499 － 1501． [3] Tomic T，Botton T，Cerezo M，et al． Metformin inhibits melanoma development through autophagy and apoptosis mechanisms［J］ Cell Death Dis，2011，2: e199． [4] Hadad SM, Hardie DG, Appleyard V, et al. Effects of metformin on breast cancer cell proliferation, the AMPK pathway and the cell cycle[J]. Clin Transl Oncol,2014,16(8):746-752. [5] Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis [J]. Cancer Prev Res (Phila),2012,5 (4):544-552. [6] Shank JJ, Yang K, Ghannam J, etal.Metformin targets ovarian cancer stem cells in vitro and in vivo[J]. Gynecol Oncol,2012,127(2):390-397.
Gou 等特别研究了低浓度二甲双胍（治疗量的患者血浆 和组织中药物浓度）对于胰腺癌细胞及其干细胞（CD133+） 的影响，结果显示低浓度二甲双胍对CD133+胰腺癌干细胞 的增殖存在抑制效应。
基于此，我们认为，二甲双胍确实存在对肿瘤干细胞的 抑制作用，且随着认识的深入，该抑制作用将成为抗肿瘤治 疗的新手段，具有重要的研究价值。
2.3二甲双胍的自噬抗肿瘤机制
Tomic等人的研究表明，二甲双胍诱导的抑制黑色 素瘤细胞现象中，自噬起到了很大的作用。
我们 猜想，二甲双胍能够诱导肿瘤细胞产生自噬 效应，在这个过程中，肿瘤细胞代谢过程发生变 化，坏死较少，并且对周围释放的炎性因子减少， 导致了微环境VEGF 等生长因子释放的减少。从 而充当抑癌因子的作用。
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
AMPK的蛋白质结构
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
间接激活途径：
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
直接激活途径：
激活后的AMPK ，使其下游的靶蛋白m TOＲ 活性下 降，下游靶分子核糖体蛋白S6 激酶( P70S6K) 和真核细 胞启动子 4E 结合蛋白 1 ( 4E －BP1) 等的磷酸化水平， 使 mRNA 翻译受抑，使胞内蛋白质合成下降，进而抑制 肿瘤细胞多种细胞活动，抑制其生长。
2.4降低循环中胰岛素和IGFs
大量流行病学调查及实验室数据提示胰岛素抵 抗、高胰岛素血症及细胞膜上胰岛素受体异常有丝分裂原，与肿瘤的发生有很大关 系。而高胰岛素水平会改变 IGF-1轴加速已存在的 癌症病灶进展。
因此，二甲双胍可以通过降血糖的作用下调胰 岛素和 IGF-1的量，从而作用于肿瘤细胞发挥抗肿 瘤作用。
主要内容
二甲 双胍
一 研究背景 二 抗肿瘤机制 三 研究的局限性与前景
1.1 背景介绍
二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的常用药 物之一。近年来，大量研究表明二甲双胍除具 有降糖作用外，还有抑制肿瘤细胞生长的作用， 因而可以降低 2 型糖尿病患者恶性肿瘤的发生 率和死亡率。这使得二甲双胍成为抗肿瘤的研 究热点，但其具体机制却未得到完全阐明。因 此，根据最新研究成果，本综述将对二甲双胍 的抗肿瘤机制进行说明。
2.2二甲双胍促使细胞周期停滞
众所周知，细胞分裂分为如下4期，即G1期、S期、G2 期、M期。二甲双胍通过下调细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4, CDK4）和CDK6的表达，以及降低视网膜母细胞 瘤蛋白（retinoblastoma protein, Rb）磷酸化水平，导致肿 瘤细胞阻滞于G0期/G1期， 从而抑制肿瘤细胞的增殖。