第十五章 经皮给药

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3．皮肤附属器：
皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为 透皮吸收的主要途径。
4．皮下组织：
皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为 6种 脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻 二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂 溶性药物的贮库。
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四、药物经皮吸收过程
药物在皮肤内的扩散过程有两条途径：
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作用机理
破坏高度有序排列的角质层结构，增加角质 细胞间脂质的流动性。 与角质层细胞内蛋白质发生作用。

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常用吸收促进剂
1、有机溶剂 (1)醇类：
乙醇、异丙醇、丙二醇等低级醇。 乙醇的作用： ①作为溶剂增加药物在角质层的溶解度 ②脱去角质层脂质 ③渗入角质层脂质，影响其排列的有序性
物材料做骨架，骨架中还含有一些润湿 剂如水、丙二醇、聚乙二醇等。
含药的骨架粘贴在背衬材料上，在骨架
周围涂上压敏胶，加保护膜即成。
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胶粘剂分散型经皮制剂
胶粘剂分散型经皮制剂是指将药物分散在
胶粘剂中，铺于背衬膜中，加保护膜而成。 常用胶粘剂有：聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷 类和聚异丁烯类压敏胶。 特点：剂型薄，生产方便、简单。

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经皮吸收制剂的分类
复合膜型 膜控释型 经皮吸收制剂 充填封闭型 聚合物骨架型 骨架控释型 胶粘剂骨架型
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复合膜型经皮制剂
由背衬膜、药物贮存膜、控释膜、胶粘层
和保护膜组成。 背衬膜：常为铝塑膜。 药物贮存膜： 药物分散在压敏胶或聚合物膜中，加入液 体石蜡作增稠剂，形成药库膜。
第十五章 药物制剂新技术 (经皮给药系统)
一、经皮给药系统的概念

经皮给药是药物通过皮肤吸收的一种给药 方法，药物应用于皮肤后，穿过角质层， 扩散通过皮肤，由皮肤吸收进入全身血液 循环的过程称经皮吸收或透皮吸收。 经皮给药系统或称经皮治疗系统是指经皮 给药的新制剂，即透皮制剂。

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表皮途径
透过角质层和表皮进入真皮被 毛细血管吸收进入体循环——主要途径。
皮肤附属器途径 毛囊、皮脂腺、汗腺 —— 次要途径

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一些离子型和水溶性大分子药因难于通过富 含类脂的角质层，多通过第二条途径进入。
离子导入过程中，皮肤附属器是主要通道。

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皮肤的代谢与贮库作用
胶粘层和保护膜。 主要特点是药物贮库充填一些挥发性药物 或具有挥发性的透皮促进剂。整个药物贮 库为液体或软膏、凝胶等半固体，充填封 闭于背衬膜与控释膜之间。 如硝酸甘油具有挥发性，雌二醇贴剂含有 乙醇为渗透促进剂。故常做成充填封闭型 透皮贴剂。
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聚合物骨架型经皮制剂常用亲水性聚合
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皮肤表皮各层的厚薄粗细、毛孔的多少等
与药物的渗透都有关系。 一般角质层厚的部位不易透入。 皮肤不同部位对于吸收有不同影响，其速 度依次下列次序增加：足底＜前下臂＜脚 背、颅顶盖＜大腿上部及耳廓后部，在毛 囊较大或较多的区域吸收较多，而在角质 层较厚的地方吸收就减低。

皮肤的水化能改变皮肤的渗透性。水化的角 质层密度降低，渗透性变大。
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冲填封闭型经皮制剂
药物 混悬介质
混合
混悬液 （糊剂、凝胶、软膏）
背衬膜 控释膜
定量注射泵 压敏胶 保护膜 包装机械 成品
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成型机械
聚合物骨架型经皮制剂
亲水胶、水 丙二醇等
加热
胶液 含药胶
药物
浇铸
冷却
凝胶
切割
圆片
压敏胶 保护膜 包装机械
成品
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胶粘剂骨架型经皮制剂
TDDS: transdermal drug delivery systems TTS: transdermal therapeutic systems


欧美国家习称贴剂（patch），中国习称透皮 贴剂（dermal patches）。
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二、经皮给药特点 优点：
避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应
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丙二醇： ①使角蛋白溶解 ②和其他渗透促进剂的协同作用
（2）酯类 醋酸乙酯
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（3）二甲基亚砜（DMSO）
①脱去角质层脂质脂蛋白 ②使角质层细胞内蛋白质变性 ③破坏角质层细胞间脂质的有序排列 DMSO低浓度不产生促渗透效果，高浓度才 产生促渗透效果。但高浓度的二甲基砜对 皮肤有严重的刺激性，会引起皮肤红斑和 水肿。大面积使用会引起全身中毒，因此 有些国家已限制使用。 其衍生物癸基甲基亚砜（DCMS）具有优良 的性能。
和胃肠道的降解失活，提高了治疗的效果。 延长作用时间，减少用药次数。 维持恒定的血药浓度，避免口服给药等引 起的血药浓度峰谷现象，降低毒副作用。 使用方便，可以随时中断给药，改善患者 用药的顺应性。 特别适用于婴儿、老人或不宜口服的病人。
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缺点：
皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障， 大多数药物透过该屏障的速度都很小。每日剂 量超过5mg的药物就已经不容易制备成理想的 TDDS。 TDDS是一类吸收不完全的制剂，即在规定用药 时间内仅有部分药量由系统释放和吸收。而剩 余量的药物总是随TDDS系统在用药时间后被撕 离而丢弃。 如标示量为25mg的每24小时用药一次的硝酸甘 油TDDS大约只有5mg被吸收，占给药总量的20%， 而80%浪费掉了。
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三、皮肤的结构与生理
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1．表皮：
表皮由各种形态大小不同的上皮细胞构成这 些细胞从基底层发育而成，这层细胞不断分 化，由基底层向外推移分化成棘层、粒层、 透明层和角质层。
2．真皮：
真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附 属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。 真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮 贴剂的主要吸收部位在真皮。
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5．角质保湿剂
尿素： ①增加角质层的水化作用 ②降低类脂相转变温度 ③增加类脂的流动性 ④长期应用可引起角质溶解 吡咯酮类衍生物： ①增加角质层的水化作用 ②促进药物在角质层中的分配
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6．萜烯类（芳香油）
①促进药物在角质层的扩散 ②破坏角质层细胞间脂质屏障 ③增加药物在角质层中的分配 薄荷脑（薄荷油、簿荷醇） 当归挥发油 桉油 龙脑（冰片） 齐墩果酸
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七、经皮制剂的高分子材料
（一）骨架材料
多为亲水性骨架材料
聚乙烯醇(PVA)
聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 聚丙烯酸酯 聚丙烯酰胺 有时也用疏水性骨架材料，如聚硅氧烷。
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（二）控释膜材料
主要有均质膜和微孔膜两种。均质膜材
料主要有乙烯 -醋酸乙烯共聚物（EVA） 和聚硅氧烷等。微孔膜常用聚丙烯拉伸 微孔膜。 醋酸纤维素膜 核孔膜，即采用高能粒子照射得到的微 孔膜。
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控释膜：
又叫限速膜，多为聚丙烯微孔膜，可以调 节释药速率。 胶粘层： 多用压敏胶加入少量药物作为负荷剂量， 使药物能较快达到治疗的血药水平。 保护膜： 保护膜常用复合膜，如聚氯乙烯/聚丙烯 复合膜等。
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充填封闭型经皮制剂
由五层组成：背衬膜、药物贮库、胞间脂质形成通道 增加角质层含水量 影响脂质的有序性 , 增加其流动性，减小
了药物的扩散阻力, 降低脂质的相转变温度 , 增加脂质的流动 性。
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4．表面活性剂
月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆 ①乳化皮肤表面脂质，改善药物在脂质层 的分配， ②使角质层脂质排列无序化。
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（三）、压敏胶
压敏胶使给药系统与皮肤紧密贴合，有时 又作为药物贮库或载体材料，调节药物的 释放速度。 常用的有三种： 1．聚异丁烯压敏胶 2．丙烯酸类压敏胶 3．聚硅氧烷类压敏胶
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（四）、背衬材料与保护膜
背衬材料的主要成分有 聚氯乙烯 聚乙烯 聚丙烯 可用复合膜 保护膜多用塑料薄膜
压敏胶液的配制 背衬膜 涂膜 干燥 药物 含药胶液 脱气泡 保护膜 叠合 切割、包装 成品
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降低药物通过皮肤阻力的材料。
经皮吸收促进剂应能可逆地降低皮肤的
屏障性能，而不损害皮肤的其他功能。
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基本要求
无药理作用、无毒、无刺激性、无过
敏性。 应用后促吸收作用明显，去除后皮肤 能恢复正常的屏障功能。 渗透促进剂的理化性质与药物和基质 无配伍禁忌。 皮肤的屏障功能只单向降低，内源性 物质不能通过皮肤扩散损失。 在皮肤上易铺展，无不适感觉，与皮 肤有良好的相容性。
活性表皮内含有一些代谢酶，使通过皮
肤的药物在到达体循环之前要经受“首 过作用”，但皮肤内的首过作用要比肝 内的首过作用弱得多。
贮库：角质层因富含类脂，可能会成为
某些脂溶性药物的贮库。
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五、影响药物经皮吸收的因素
（一）药物因素
1．药物的理化性质 低分子量的小分子药物容易透皮吸收，即 小分子渗透比大分子快，分子量在3000以 上时不渗入； 低熔点的药物容易透过皮肤； 分子型的药物较易透皮吸收，离子型的药 物不易透皮吸收；
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2．脂肪酸与脂肪醇
影响脂质有序排列
增加药物在角质层的分配
降低角质层脂质双分子层的相转变温度
对尼莫地平透皮给药选用不同促透剂的结
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果显示，十四烷醇，辛酸、油酸等促透作 用较强，其中油酸是较有前途的促透剂。 磷脂可有效地促进非洛地平的透皮吸收， 有人研究证明，其最佳促透浓度为1.77%左 右。
3．氮酮 Azone
新型高效促透剂，其特点是对许多亲水、
亲油合成药物均有较好促运作用。 氮酮最佳促透浓度为 0.1%5%，对亲水性 药物作用大于亲脂性药物，起效缓慢，滞 后时间可达 2 10h 不等，但作用时间可长 达几日。 制剂组分能显著影响其促透作用，如极性 溶剂丙二醇能增加氮酮在角质层的溶解度， 从而增加氮酮对角质层的作用时间和强度。
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八、经皮制剂的制备
1、复合膜型经皮制剂
贮库组成：
药物 压敏胶 涂布贮库层 贮库层干燥（Ⅰ）
背衬膜
胶粘层组成：
药物 压敏胶 涂布胶粘层 胶粘层干燥 与控释膜叠合（Ⅱ）
保护膜
控释膜
Ⅱ 叠合、切割 Ⅰ 成品
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（三）剂型因素
1. 剂型能很大程度上影响药物的释放性能， 药物从给药系统中越容易释放，越有利于 药物的吸收。乳膏、凝胶释药较快，骨架 型经皮贴片释药较慢。 2．制剂处方的影响 （1） 基质的影响 （2） 吸收促进剂的影响
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六、经皮吸收促进剂
经皮吸收促进剂系指能够扩散进入皮肤，
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具有适宜油 / 水分配系数的药物容易透皮
吸收； 皮肤吸收药物的量，一般随药物在赋形剂 中浓度的增加，浓度越高，单位体积药物分 子密度越大，相对渗透压越大，吸收通透越 好。
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（二）皮肤生理因素
皮肤的渗透性是影响药物经皮吸收的重
要因素。不同性别、不同年龄、不同部 位的皮肤透皮吸收性能不同，正常皮肤， 病变皮肤亦有较大差异。