脂质代谢异常与肾损害

空白对照
4
25mg/ml
4
50mg/ml
4
100mg/ml
4
200mg/ml
4
LDL 129.49±51.91 127.97±34.04 191.73±43.31 259.91±49.81* 284.88±46.48**
OX－LDL 150.11±56.81 212.10±31.47 243.53±49.57 493.66±101.58^ 599.33±124.55^^
1827年Bright报道了脂代谢异常与肾功能的关系。 1860年Virchow报告了脂质沉积与慢性肾脏疾患
的关系。 1916年Munk描述了NS病人肾脏内的脂质沉积。 真正对脂质和肾脏疾病进行性发展更深入的研究
是在1982年Moorhead等提出的高脂血症是肾小 球硬化发生发展的独立致病因素。
巨噬细胞和泡沫细胞产生一系列介质引起组织损伤， 引起系膜细胞进一步增殖及系膜基质增加，或通过 影响局部血液动力学和血管通透性等参与肾小球损 伤。
脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外 基质合成增加
LDL对系膜细胞的刺激具有“双相效应”，即低浓 度刺激细胞增殖，高浓度抑制细胞增殖并对细胞有 毒性作用。
ox-LDL在较低浓度即抑制细胞增殖并表现出细胞毒 性。
脂质导致肾损害的证据（一）
正常大鼠给予高胆固醇饮食，导致肾脏脂类沉积， 单核细胞浸润及肾小球系膜基质增多，进而发展到 FSGS。
遗传性肥胖性Zucker鼠有内源性高脂血症，也可发 展为自发性肾小球硬化，饮食及药物纠正高脂血症 后可减轻肾脏结构和功能的损伤。
脂质导致肾损害的证据（二）
NS大鼠模型中高脂血症可促进肾脏病变进展，导致 肾小球节段性硬化。给予NS大鼠抗高血脂药物及鱼 油、维生素E降低血脂水平可以改善及延缓肾小球 硬化的进程。
加 脂质引起的细胞毒性 脂质引起细胞因子和细胞外介质分泌增加
炎症是脂质异常导致肾脏损害的关 键因素
脂质引起单核巨噬细胞浸润
在多种高脂血症动物模型中均发现肾小球内单核巨 噬细胞浸润增加，提示高血脂可诱导单核巨噬细胞 参与肾小球损伤
Rovin等报告LDL在体外可刺激系膜细胞内单核细 胞特异性趋化因子（MCP－1）mRNA表达增加， 致单核细胞化学趋化活性增加。
Keane WF认为ox-LDL而非LDL增加系膜细胞胶原 合成且其程度与LDL的氧化程度有关，与系膜细胞 的增殖状态无关。
*P<0.05 ,**P<0.02, ^P<0.02, ^^P<0.005
三种主要基质成分免疫组化染色半定量分析
N
非肾病标准饮食组 7 非肾病高脂饮食组 6
肾病标准饮食组
6
肾病高脂饮食组
7
FN
＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋
IV型胶原 LN
＋
±
＋
±
＋＋
＋
＋＋＋
＋＋
脂质引起细胞外基质积聚增加的机制
Rebeccaks等研究更发现LDL刺激大鼠系膜细胞产 生FN增加与LDL引起PKC激活后促进TGF-βmRNA 表达增加有关。
脂质引起单核巨噬细胞浸润源自文库
OX－LDL比LDL促进系膜细胞分泌有生物活性的M －CSF、MCP－1的作用更强。
LDL可以导致肾小球内皮细胞的膜流动性降低，增 强其与单核细胞的结合使其黏附于血管内皮
脂质引起肾脏内泡沫细胞形成
系膜细胞和巨噬细胞可以通过脂蛋白受体及清道夫 受体摄入沉积的LDL及OX－LDL变成泡沫细胞。
上清IV型胶原蛋白浓度(ng/ml）
600
500
400
300
200
100
0
0
12.5
25
50
100 (u g/ml)
LDL
ox-LDL
LDL和ox-LDL与HMC作用48小时上清IV型胶原蛋白浓度(ng/ml）
不同浓度LDL和OX－LDL刺激系膜细胞 分泌纤维连结蛋白（FN）
组别
样本数 FN浓度（ug/ml）
对进行性肾脏损害动物模型的研究发现，肾皮质内 胆固醇含量增加以及异常的磷脂及脂肪酸堆积与肾 小球间质疾病密切相关。
脂质导致肾损害的证据（三）
在人类，高脂血症同肾损害相关的最早例证是遗传 性LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）缺乏患者， 该症以血浆游离胆固醇升高为特征，脂蛋白颗粒体 积增大并充满脂质，多数患者发生进行性肾小球硬 化。
3H-TdRincorporation cmp(x103)
20 18
16
14
12
10 8
6
4
2 0
0
50
100
150
200 (u g/ml)
LDL
ox-LDL
LDL和ox-LDL与人系膜细胞作用24小时对其增殖的影响
细胞死亡数目
30
25
20
15
10
5
0
0
50
100
150
200 (u g/ml)
LDL
III型高脂血症的患者，其血浆中富含CH的脂蛋白增 加，临床也可有肾损害的表现。
脂质导致肾损害的证据（四）
肾脏具有脂蛋白沉积的患者（主要为与LDL及 VLDL有关的ApoB和E）较无脂蛋白沉积的患者有 较严重的蛋白尿及较高的肾小球硬化倾向。
近几年更有国外及国内有关脂蛋白肾病的报道，且 同ApoE表型（ApoE2/3）有一定的相关性。
脂质代谢异常与肾损害 —脂质异常导致肾损害与降脂治疗的新认识
高脂血症与肾脏病关系密切，它既是许多原发或 继发性肾脏病的常见临床表现，本身又参与了肾 脏病的发生发展。
由于肾小球硬化和动脉粥样硬化在病理改变的病 理生理机制上很相似，而高脂血症在动脉粥样硬 化形成中起着重要作用，所以推测高脂血症在肾 小球硬化过程中也起一定作用。
值得强调的是在大多数高脂血症病人中出现肾损 害的几率并不高，说明脂质导致的肾损害需要其 它因素的参与，其本身并不一定是一个始动因素 而更可能是一个重要的加速因素。
高脂血症对正常肾脏引起肾损害程度相对较轻， 若有肾脏疾病存在，肾单位减少或高血压时则肾 损害严重。
脂质导致肾损害的机制
单核巨噬细胞浸润 泡沫细胞形成 脂质刺激系膜细胞增殖和细胞外基质合成增
ox-LDL
LDL和ox-LDL与人系膜细胞作用24小时对其毒性的影 响
脂质引起系膜细胞增殖和细胞外基质 积聚增加
近来日本的学者提出富含ApoB的血脂成分的VLDL 及LDL一样可引起系膜细胞的增生。
Greiber等报告低剂量Lp（a）均可以剂量依赖性诱 发系膜细胞增生，而高浓度则抑制细胞增生并具有 细胞毒作用。但上述作用可被抗氧化酶所抑制。