脂质代谢紊乱

动脉粥样硬化
动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS），主要累 及于大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于 脂质、巨噬细胞、T淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞 外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。
始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表 现出临床症状，主要见靶器官（心、脑、肾、肠系 膜、四肢等）受损后的表现。
肝脏X受体（liver X receptors, LXRs)
过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferatoractivated receptors, PPARs)
肝脏受体同源体-1(liver receptor homolog-1, LRH-1)
神经元来源的孤儿受体(neuron-derived orphan receptor-1, NOR-1)
• 孤儿核受体与动脉粥样硬化
• 血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化
• 脂肪酸与动脉粥样硬化
• 类胰蛋白酶与动脉粥样硬化
LDL-C
?
氧化修饰为Ox-LDL
动脉粥样硬化


NADPH氧化酶
髓过氧化酶 细胞色素P450 线粒体电子传递链 过氧化亚硝酸盐
中性粒细胞 单核细胞 巨噬细胞 EC SMC 成纤维细胞
成熟HDL
ABCG1
外周细胞
TG
LDL受体
CE
LDL受体
CETP TG CE VLDL LPL FFA LDL
胆固醇转运
LDL受体途径
1、 HMGCoA还原酶
LDL受体 蛋白质 LDL
2、酯酰CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT) 胆固醇 3、 LDL受体 胆固醇酯
胆固醇酯 氨基酸
LDL结合
吞饮
溶酶体水解
通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用 通过FasL-Fas途径介导而导致内皮细胞凋亡 激活caspase-9和caspase-3而导致内皮细胞凋亡 通过LOX-1受体水平抑制抗凋亡的bcl-2蛋白和c-IAP
(inhibitory apoptotic protein)-1蛋白，从而对调节细
脂质代谢紊乱及其相关疾病
李晓波 西7号楼208室 TL:54237612－802 E-mail:xbli@fudan.edu.cn
脂质的分类与基本功能
甘油三酯 甘油 甘油磷脂 构成生物膜脂双层的基本骨架 储存能量及氧化供能
脂肪
+
饱和脂肪酸 脂肪酸 不饱和脂肪酸 营养必需脂酸 多种生理活性物质的前体 鞘脂
Science 2001 vol 294 p.1866
LXR与AS
Nature Medicine 2004 vol 10 p.1
PPARγ激动剂的抗动脉粥样硬化作用
PPARγ激动剂的抗动脉粥样硬化作用 ↑胰岛素介导的糖摄取 ↓甘油三酯 ↑HDL ↓小而致密的LDL ↑逆向胆固醇转运 ↓游离脂肪酸 ↓TNF-α ↓NF-κB活性 ↑内皮细胞功能 ↓细胞生长 ↓细胞迁移 ↓炎症 ↓循环PAI-1 ↓血压 ↑脂联素
PPARγ与LXR
Ajay Chawla, et al. Molecular Cell, Vol. 7, 161–171
血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化
内皮细胞合成的因子 PDGF TGF- 肝素样糖胺聚糖（Heparin-like GAG） NO Endothelin Angiotension II TF Trombomodulin vWF t-PA PAI-1 前列环素（Prostacyclin） E-selectin, P-selectin, ICAM-1, VCAM-1 IL-1, IL-6, IL-8, MCP-1, GM-CSF 参与过程 细胞增殖 效应 刺激剂 抑制剂 抑制剂 刺激剂 抑制剂 抑制剂 刺激剂 刺激剂 抑制剂 刺激剂 抑制剂
内核
脂蛋白
表面
胆固醇 甘油三酯 胆固醇酯 低密度脂蛋白（LDL）
脂蛋白代谢
四种脂蛋白
高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）
主要以胆固醇酯为内核 主要以甘油三酯为内核
以肝脏为中心通过两个循环进行
（endogenous) 内源性 两个关键酶
外源性 (exogenous)
组织巨噬细胞 易被巨噬细胞迅速摄取，无负反馈调节，形成泡沫细胞 上调清道夫受体表达 刺激单核细胞/巨噬细胞表达IL-1 促进血管平滑肌细胞增殖 具有免疫原性 T细胞趋化因子 MMP，影响斑块稳定性 ……
Ox-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用
通过刺激H2O2的产生，使内皮细胞减少NO合成
调ຫໍສະໝຸດ Baidu细胞内胆固醇代谢
细胞膜的构成和更新 类固醇激素合成 胆汁酸盐等合成等
SREBPs介导的LDL受体基因表达调控
胆固醇调节元件结合蛋白
当细胞内胆固醇水平正常时,SREBP、SREBP裂解激活蛋白 (SCAP)和胰岛素诱导基因固定蛋白(Insig-1) 在内质网上
形成一个巨大的复合体。
当内质网上胆固醇水平低时, 刺激Insig-1从复合体上释

Reactive Oxygen Specis (ROS)



黄嘌呤氧化酶
血浆铜蓝蛋白 脂氧化酶：体内/外
LDL如何被氧化修饰
O2- 氧化 LDL表面多不饱 和脂肪酸双链 O2断裂 ApoB LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI等受体识别 LDL表层 交联 共轭 双烯
修改LDL表面结 构
血浆游离脂肪酸
AS
胰岛素抵抗
FFA：游离脂肪酸，
HSL：激素敏感脂肪酶 LPL: 脂蛋白脂酶
CETP: 胆固醇酯转运蛋白 HL: 肝脂肪酶
IRS: 胰岛素抵抗综合症
类胰蛋白酶和动脉粥样硬化
• 动脉粥样硬化易损斑块中有大量肥大细胞浸润，其 激活后可释放大量颗粒和内容物，其中含量最丰富、 占肥大细胞分泌颗粒总蛋白含量的50%以上的是一类 四聚体丝氨酸蛋白酶，即类胰蛋白酶（tryptase）。
动脉粥样硬化的发生发展
LDL被氧化修饰为Ox-LDL 起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生 晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块
动脉粥样硬化的发生发展
血管腔
单核细胞/T淋巴细胞 ICAM-1 VCAM-1 迁移 新生粥瘤 活化的血管内 皮细胞 MCP-1 TNF- IL- 氧化 LDL （ROS) Ox-LDL SRA LOX-1 CD36 泡沫细胞 IL-8 IFN- TGF- VSMC 胶原 迁移的VSMC
Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792
SRAI
CD36
LOX-1 不受胞内胆固醇的量调节 →无限制摄取导致大量胆固醇在细胞内沉积，生成泡沫细胞，堆积在动脉壁 上，引起动脉粥样硬化。
Ox-LDL的致AS特性
细胞毒作用：破坏内膜完整性 刺激EC释放MCP-1、CSF，促进单核细胞趋化并分化成
+
鞘氨醇
脂质
鞘磷脂 鞘糖脂 生物膜的重要组分， 参与细胞识别及信息传递
+
胆固醇 胆固醇酯 转化成为胆汁酸、类固醇激素和维 生素D3等，参与物质代谢的调节
类脂
烃链“尾”
27
胆固醇
21 18 19 20 22 23 24
25
26
脂肪酸在胆固醇 酯中的连接位点
胆固醇三维结构
磷脂
载脂蛋白
甘油三酯 胆固醇酯 磷脂 胆固醇 载脂蛋白
斑块内出血 Ox-LDL 泡沫细胞 淋巴细胞及单核细胞
TNF- IFN-
CD40 CD40L
①相对大的体积 ②外向性（正性）重构 ③大的脂核（≥斑块体积的40%） ④多的炎症细胞浸润（主要是单核、巨噬细胞） ⑤薄的纤维帽（平滑肌和胶原纤维少） ⑥新生血管增加
动脉粥样硬化的病理生理
• 氧化应激与动脉粥样硬化
放出来, 之后SCAP护送SREBP到COP-II包裹的囊泡中( COP II-coated buds), 并由COP-II囊泡运送SCAP/SREBP复合 体到高尔基体，在高尔基体中SREBP进行了两次活性裂解。 SREBP的氨基端结构域从膜上释放出来,进入细胞核,与 LDLR的SRE相结合,激活LDLR和HMGCoAR基因的转录。
脂蛋白脂酶（LPL）
卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT） 使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯
从CM和VLDL中解离出脂肪酸和甘油至组织
【脂蛋白的大小及分类】 密度 (g/ml)
0.95
VLDL
乳糜 CM 微粒
1.006 1.02
IDL LDL CM残粒 Lp(a)
脂蛋白a（LPa）是载脂蛋白a和载脂蛋白B100通过二硫键连接形成的特殊脂蛋白。
视黄酸受体相关孤儿受体-(retinoic acid-receptorrelated orphan receptor, ROR) 法尼酸X受体（farnesoid X receptor, FXR) 肝细胞核因子4(hepatocyte nuclear factor 4, HNF4)
早期斑块
募集淋巴细胞及 单核细胞
晚期斑块
纤维帽 脂质核心
胆固醇
血管内皮细胞表面 内膜下
LDL
HDL
活化的血管内 皮细胞
脂质条纹 以巨噬细胞为主要成分
扁平的黄斑或条纹
纤维脂质性斑块 以平滑肌细胞为主要成分
呈高出内膜表面的白色或黄色椭圆型丘
易损斑块的形成
稳定斑块 易损斑块
斑块裂隙破裂 组织因子(TF) 纤维帽 薄的纤维帽 迁移的VSMC 活化的血管内 皮细胞 脂质核心 MMP 血栓 TF
• 肥大细胞类胰蛋白酶在AS中的作用开始受到关注。
扩血管
凝血
纤溶
其他
内皮功能障碍（Endothelium Dysfunction, ED）在动脉粥样硬化的发病中的作用
1、内皮细胞最早期的致AS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。 2、通透性的改变 3、内皮细胞具有切应力反应性元件,进一步整合血管壁的损伤应答反应。
4、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡
胞凋亡。
孤儿核受体
其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。 是脂质代谢状况的“感应器”，来参与或影响AS的 发生和发展。
被配体激活后，与视黄酸受体X(retinoid X
receptor, RXR）形成异二聚体，后者对靶基因进行
转录激活，这些核受体信号通路之间亦存在多个交
汇点。
与AS发生发展相关的孤儿核受体
1.10 1.15 1.20 5
HDL2
HDL3
直径 (nm)
10 20 40 60 80 500
脂蛋白代谢的两个循环
(LPL)
外源性循环
内源性循环
胆固醇转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间）
缺乏脂质的apoAI 新生HDL FC
胆固醇逆转运（RCT）
LCAT
FC
CE SRBI
FC
ABCA1
肝细胞
5、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器 刺激邻近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。
6、内皮细胞还是一种结缔组织合成细胞，维系着其基膜的完整，在适当的 刺激下，内皮可合成并分泌各种形式的胶原，弹力纤维蛋白和蛋白多糖。
7、动脉粥样硬化斑块发展后期，Ox-LDL对血管内皮细胞具有细胞毒作用， 并诱导凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍，而这被公认是粥样斑块不稳定并 易于破溃的主要原因之一。
炎症 • CRP升高 • CD40 Ligand, IL-6 • 纤维蛋白原
局部因素 • 血流模式 • 切应力 • 血管口径 • 动脉壁结构 • 动脉狭窄百分比
粥样斑块进程分为六期：
I期：初始病变 （ initial lesion ） II期：脂质条纹期 ( fatty streak) III期：粥样斑块前期 (pre-atheroma) IV期：粥样斑块期 ( atheroma ) V期：纤维斑块期 : Va 型：脂核、纤维帽 (fibroatheroma ) Vb 型：钙盐沉着 Vc 型：胶原、平滑肌细胞 VI期：复杂病变期： VIa 型：斑块破裂或溃疡 (complicated lesions) VIb 型：壁内血肿 VIc 型：血栓形成
与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素
全身疾病 • 年龄 • 肥胖
生活方式 • 吸烟 • 高脂饮食 • 缺乏运动
遗传特性 • 性别 • 脂蛋白相关磷脂 酶A2（PLA2）
Atherothrombotic Manifestations (MI, stroke, vascular death)
全身系统性因素 • 高血压 • 高血脂 • 糖尿病 • 血液高凝状态 • 血液高同型半胱氨酸水平