万古霉素的临床应用

33.1% 32.4%
20%
10% 0.0% 0.0% 0%
12.2%
青霉素 氨苄西林-苯舒唑巴西坦林
头孢唑啉 头孢呋辛
红霉素 克林霉素 庆大霉素 左万氧古氟霉沙素星 SMZ-TMP
磷霉素 利福平
MRCNS (2161)
MSCNS (424)
治疗药物监测
IDSA 《MRSA 指南》中指出严重金黄色葡萄球菌 感染治疗成败与万古霉素血药谷浓度的高低有关。从 万古霉素治疗有效性的考虑，建议提高万古霉素剂量 使其血药谷浓度达15 -20 mg·L-1。
9.7% 6.6%
6.9%
8.3% 5.9%
7.5%
青霉素 氨苄西林-苯舒唑巴西坦林
头孢唑啉 头孢呋辛
红霉素 克林霉素 庆大霉素 左万氧古氟霉沙素星 SMZ-TMP
磷霉素 利福平
MRSA (1440)
MSSA (619)
敏感率
2005年CHINET细菌耐药监测果
凝固酶阴性葡萄球菌对13种抗生素的敏感率
3、代谢：万古霉素体内基本不代谢， 所给剂量90％以 原型经肾消除。
4、 消除：肾清除率为1．09 ～ 1．37 mL·kg-1·min-1。 肾消除： 万古霉素主要经肾消除， 相当于所给剂量90
％在给药后24 h 内从尿中排出。
消除半衰期（t½ ） （1）正常肾功能时万古霉素t½为4 - 6 h。 （2）儿童万古霉素t½为5 -11 h， 早产儿为4.3 -21.6 。 （3）肾衰竭者， 万古霉素t½延长， 无尿患者万古霉素 平均t½为7．5 d。
的
30
药 敏
20
10
0
粪肠球菌
0% (0/1736)
99.7% (918/921)
屎肠球菌
0.3% (3/921)
敏感率 耐药率
%
常用的多种抗生素对MRAS耐药
敏感率
2005-2006 国内59家三级甲等医院 多重耐药葡萄球菌对9种常用抗生素的敏感率
100% 90% 80%
77%
100% 100% 95% 93%
（2） 肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者；
（3） 合用其他耳、肾毒性药物的患者。实现这些患者给 药个体化， 使血药浓度维持在安全有效的范围内。保证用 药的安全性和有效性同时，减少耐药菌产生的几率。
总结：
1、万古霉素对革兰氏阳性球菌有很好的效果，特别是针 对MRSA感染，指南推荐，感染MRSA时，首选万古霉素， 万古霉素对革兰阴性菌无效。
万古霉素的耐药
随着抗菌药物品种和用量大大增加，万古霉素的 耐药现象也不断出现。细菌耐药形势越来越严峻，耐 药率越来越高，同时多重耐药菌和高度耐药菌的种类 越来越多， MRSA也在不断进化。
2006年上海的肠球菌耐药监测结果
99.9% (1734/1736)
100
90
对
80
万
70
古
60
霉
50
素
40
万古霉素的用药剂量
肾功能正常病人：
1、成人：500mg q8h 或 1g q12h 2、儿童：40mg/kg/天，分2-4次静滴 3、新生儿：10-15mg/kg，出生1周内，q12h给药，出生 1周到1月，q8h给药。
计算血清肌酐值的公式
肌酐清 m/m l除 ） in 体 率 K 重 血 （ （ 1 清 4 公 年 0 肌 斤 龄 酐） 值
2、耳毒性：近年来， 有关万古霉素导致耳毒性的报 道愈来愈少。研究表明， 万古霉素耳毒性与药物纯度 和血药浓度有关， 当血药浓度大于80 mg·L-1 方会产 生耳毒性。随着药物纯度提高及用药的合理化， 耳毒
性已经非常罕见，万古霉素单药治疗的患者不推荐监 测耳毒性。
3、红人综合征：红人综合征是表现为一种颜面部、上 胸部充血为主的一种不良反应，严重者可能导致患者喘 憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等，主要源 于药物导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关。
4、万古霉素与华法令合用时会影响凝血酶原时间， 增大出 血风险， 万古霉素可使华法令作用增强45％。
万古霉素的抗菌谱
对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性， 包括：葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、革兰阳 性杆菌、棒状杆菌、厌氧菌、艰难梭菌等。
万古霉素，革兰氏阳性球菌的天敌
对革兰阴性菌没有活性
万古霉素的作用机制
0 .8 1 14 60
该病人每日万古霉素 的给药总量为 9.370=651mg
不良反应
1、肾毒性：万古霉素所导致的肾功能损害发生率约为1 ％ ～5％， 与其他常用抗菌药物没有差别。同时， 如果联 用其他具有肾毒性药物， 如氨基糖苷类抗菌药物， 患者肾 毒性会明显增加。近期研究发现， 常规用药剂量（15 - 20 mg·kg-1） 导致肾功能损害少见， 临床每日用量超过4g 会 导致肾功能损害增加。为了避免肾功能损害， 一般不推荐使 用大剂量万古霉素， 也需要避免和其他具有肾毒性药物联合 使用。
2、由于红人综合征的发生与组胺释放有一定关系，组胺 通过与H1和H2受体结合，导致毛细血管扩张，继而发生皮 肤充血、瘙痒甚至血压降低，用H1受体拮抗剂（例如苯海 拉明）和H2受体拮抗剂（如雷尼替丁），有助于降低红人 综合征发生率，减轻其严重程度。
4、其他不良反应还包括胃肠道反应、注射部位疼痛、 过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增 加等， 但发生率都很低。
肌酐值以μmol/L表示时，K=0.814 肌酐值以mg/dL表示，K=72 * 本公式应用于女性值，求得值需乘以0.85
肾功能损害病人剂量调节
1、肾功能受损的病人，按照肌酐清除率计算万古霉素的给药 量。
2、根据血肌酐值计算肌酐清除率。 3、当血肌酐值以mol/L为单位时，需要乘上0.0113换算成
万古霉素导致红人综合征与药物纯度和输注速率有 关， 由于药物纯度提高， 如果1 g 万古霉素输注速率 不＜ 60 min， 一般不会发生这种反应
红人综合征的处理
1、减慢万古霉素的静脉输注速度以减少组胺的释放量。 万古霉素静脉输注时间不应低于1小时，若仍有红人综合 征发生，静脉输注时间可延长到2-3小时。
但研究发现老年人、长疗程、万古霉素谷浓度过 高（30-65 mg·L－1） 是万古霉素引起肾毒性的危险 因素。单用万古霉素肾毒性的发生率为1％ ～5％，合 用氨基糖苷类抗生素后肾毒性的发生率可达到14％ ～ 35％。
指南指出， 万古霉素主要监测血药谷浓度。
建议常规作TDM 适应证患者为：
（1） 目前推荐应用大剂量万古霉素来维持其血药谷浓度 在15 ～ 20 mg·L-1 并且长疗程的患者；
药物相互作用
1、碱性药物会影响万古霉素稳定性， 不得合并输注。万古 霉素在pH3 ～ 5 环境下稳定， 故不宜与碱性药物合并输注， 包括下列药物： 氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱 性溶液等。
2、由于万古霉素潜在肾损害危害， 故一般不应与具有肾损 害的其他药物合用， 包括利尿药、氨基糖苷类抗菌药物等。 。 3、由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用， 故当与维库溴 胺等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量。
万古霉素峰浓度和肾毒性之间没有相关关系， 不支 持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生
万古霉素的药代动力学
1、给药方式： 静脉滴注（口服不易吸收）
2、吸收与分布： 1g静滴後2小时，血中浓度约为25g/ml 本品能渗透进
入骨髓、骨组织、关节液和腹水；能通过胎盘进入胎儿体 内；有脑膜炎时，能渗透进入脑脊液。
（国内8家综合医院）
100% 90%
100.0% 95.3% 99.7% 99.5%
100.0% 100.0%
86.8%
88.7% 90.5%
97.5% 94.4%
80%
71.4%
70%
61.2% 62.3%
62.3%7%
50%
40%
30%
20% 14.3%
10% 0.0% 0.0% 0%
万古霉素的临床应用
目录
一、万古霉素的结构及特点 二、万古霉素的药代动力学特征 三、万古霉素的抗菌谱及杀菌机制 四、万古霉素的临床应用 五、万古霉素的不良反应 六、万古霉素的耐药性及TDM监测
万古霉素的分子结构
二糖
葡萄糖 β-羟 基 氯 化 酪 氨 酸
N -甲 基 亮 氨 酸
苯基甘氨酸 系统
天冬酰胺
万古霉素，革兰氏阳性球菌的天敌
治疗药物浓度
1、万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10 ～20 mg·L－1， 至少要保持在10 mg·L－1以上， 以避免 发生耐药。
2、对复杂性感染， 包括由MRS 引起心内膜炎、骨髓 炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓 度应达到15 ～ 20 mg·L－1，以保证达到治疗目标和 提高临床有效率。
（国内8家综合医院）
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30%
100.0% 99.2% 99.0% 98.8%
100.0% 100.0%
91.4%
94.7%
73.6%
25.4%
56.5% 56.5% 49.9%
51.2% 41.0%
33.5%
79.3%
83.5%
76.1%
67.7% 64.8%
mg/dl，再用公式计算出肌酐清除率。 4、以得到的肌酐清除率，从换算表中查得万古霉素每日、每
公斤体重所需的毫克数，再乘以病人的体重公斤数，即得到 病人每日需用稳可信药量的总毫克数，分数次给予患者。
剂量调整例子
某男性病人65岁，体重为70kg,血肌酐值为 160mol/L
肌酐 m / 清 m lk g i ） 除 n 1 / 4 率 6 0 5 0 .（ 6
70%
60% 50%
51% 50%
40%
30%
25% 26%
20%
10%
11%
0% 0%
0%
素G 青霉
素 克林霉
星 阿米卡
福平 利
34%
26%
13%
9% 3% 3%
素 庆大霉
素 阿齐霉
氧氟沙星 左
宁 替考拉
素 万古霉
MRSA
MRCNS
2005年CHINET细菌耐药监测结果
敏感率
金黄色葡萄球菌对13种抗生素的敏感率
三环糖肽类抗生素， 结构复杂， 含有一个七肽核心分子 式为C66N75C12N9024, 分子质量为148 5．74。
特点：
1、在pH3 ～ 5 酸性环境中本品稳定。
2、万古霉素是具有一定抗生素后效应（PAE），是时间 依赖性抗菌药。万古霉素对葡萄球菌属细菌PAE为1 - 2 h。 在一定浓度范围内， 其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大 于MIC的时间（T＞MIC）有关，最佳杀菌浓度为4 -5 倍 MIC，超过此浓度后， 其血药峰浓度高低与杀菌效力无 关，杀菌模式呈非浓度依赖性特点。
2、对于部分肾功能不全患者、老年患者，要注意控制万 古霉素的用量及给药间隔，必要时进行TDM监测。
3、万古霉素的不良反应较多，如红人综合征、肾毒性、 耳毒性等，主要与给药浓度及纯度有关，为避免肾功能 损害， 一般不推荐使用大剂量万古霉素， 需要避免和 其他具有肾毒性药物联合使用；耳毒性已较为罕见。
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万古霉素属快效杀菌剂，具有三重作用机制： 1、抑制细菌细胞壁的合成。 2、影响细菌细胞膜的通透性。 3、抑制细菌胞浆中RNA的合成。
万古霉素的临床应用
随着近年来多重耐药肠球菌、葡萄球菌等如粪肠球菌的 出现，恢复了人们对万古霉素的强烈兴趣，一度被打入冷宫 的万古霉素重见天日，并愈发体现了它的作用。
万古霉素是一个非常有价值的抗生素。不过在临床上通 常被用作经－内酰胺类抗生素或其它抗菌药物治疗失败后 才使用的最后手段，故也常被认为是抗菌药物的最后一道防 线。