缓释骨架片配方设计要点

口服给药是整个给药市场中所占份额最大、应用历史最久的部分。它是发展最快且最受青睐的给药途径。利用亲水骨架制备口服缓释药物在制药工业中已很常见。本文将就缓释骨架配方设计中需要考虑的几点因素加以介绍。

口服给药已经成为目前最普遍、最受欢迎的给药途径。调查显示，它也是新药及新制剂研发过程中最优先使用的给药途径。对于大多数药物来说，传统的多剂量给药的速释制剂也可以提供满意的临床疗效，但缓释制剂的开发将提供更好的药物治疗效果，在控制疾病的同时将副作用减少到最低。除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提供控制其产品生命周期的机会。

目前，市场上几乎所有口服缓释制剂都属于下列两类技术：

亲水，疏水或中性骨架系统：由控制释放速率的骨架材料组成，药物即通过此材料溶出或分散出来。

储库（包衣）系统，在此系统的高分子包衣材料中含有含药芯材。根据所用高分子材料的不同，储库系统可分为简单的扩散/溶蚀系统和渗透泵系统。

亲水骨架片的作用

在缓释剂型中，制备骨架片是最简单和最有成本效益的方法。大多数上市骨架片配方和制备工艺与传统的片剂制备工艺相近，即混合、制粒、压片和包衣等步骤。典型的缓释骨架片最简单的处方组成包括主药、释放延迟聚合物（亲水性或疏水性聚合物，或两者皆有）、一种或多种辅料（作为填充剂或粘合剂）、助流剂和润滑剂。为改善或优化配方系统的药物释放和/或保证药物的稳定性，其他功能性组分，比如缓冲剂、稳定剂、助溶剂和表面活性剂也可包含在处方组成中。

亲水性骨架片是最常用的口服缓释系统，因为对很多药物而言，将其制备成亲水性骨架片都能获得所期望的释放曲线、配方的粗放性、具有成本效益的制备方法和众多聚合物的法规许可性。纤维素醚尤其是HPMC，已成为亲水性骨架系统的聚合物选择。

HPMC是由含有甲氧基和羟丙氧基基团的烷基羟烷基纤维素醚组成。取代基团的类型和分布会影响聚合物的物化性质，比如水化速率和程度、表面活度、生物降解和机械塑性。

纤维素醚在大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方上成为多面手。另外，它们是非离子型的水溶性聚合物，因此大大减少了与其他配方成分的相互作用，由它们制成的骨架表现出非pH依赖特性的药物释放曲线。

药物从亲水骨架中释放

在摄食后，药物从亲水骨架片中释放的机制是很复杂的，它是以药物的扩散、溶蚀、骨架表面外层的聚合物的水合为基础的。当骨架片置于水性溶液或胃肠液中

的时候，片剂的表面变湿，聚合物在骨架周围水合形成胶状结构，这就是凝胶层。这一过程也被称做（表层）聚合物玻璃态到橡胶态的转化。在这个阶段，片芯基本保持干燥。对于高水溶性药物，这个现象可以因为骨架片表面或周围药物的存在而导致药物在初期的突然释放。当更多的水渗透到骨架片芯的时候，凝胶层（橡胶态）随着时间而增长，凝胶层厚度的增加为药物的释放提供了扩散的屏障。同时，当外层完全水合后，聚合物链完全松驰，不再维持凝胶层的完整，导致骨架表面的分解和溶蚀。水通过凝胶层继续向片芯渗透，直到完全溶蚀。水溶性药物通过溶蚀和扩散机制结合的形式释放，而溶蚀是不溶性药物的释放机制。对于成功的药物释放，重点是聚合物的水合及表面凝胶层的快速形成，以防止片剂崩解或过早的药物释放。基于这一原因，亲水骨架的聚合物通常使用小的粒径（如METHOCELTM CR级）产品以确保片剂快速水合及表面凝胶层能持续形成。

典型的亲水骨架配方包括药物、聚合物和辅料。这些成分可以被直接压成片剂或经过干法、湿法或热熔制粒后压成片剂。亲水骨架的研究已经被很大地经验化。对于缓释骨架配方的设计没有一个通用的配方或方法学。使用不同的生产原理和过程可以用不同的亲水或疏水的聚合物制成一样的缓释骨架产品。盐酸二甲双胍缓释片（Glucophage? XR，Bristol Meyers Squibb）就是一个很好的例子，它使用组合的聚合物达到了理想的释放曲线。配方包括两个亲水聚合物骨架系统，其中药物与一种离子型的释放控制聚合物（羧甲基纤维素钠）形成内部阶段，然后再作为不连续的粒子结合，进入到非离子型聚合物（羟丙甲纤维素）的外层阶段。有很多盐酸二甲双胍的缓释配方被FDA批准。这些配方的范围从简单的单一亲水骨架系统到与含有或不含有水的不溶性聚合物（包括肠溶聚合物）合用的骨架系统及完全水不溶性骨架。尽管这些配方的设计和组成不同，但是它们在体外或体内（生物等效性）测定时都能达到相似的释放曲线。

亲水骨架片的生产方法

亲水凝胶骨架片可以采用传统的片剂生产方法，即直接压片（DC）、湿法制粒或干颗粒法（滚压法或重压法）。由配方自身性质或纯粹由生产者的偏好来决定。

HPMC聚合物通常有很好的可压性、机械强度。有报道，高分子量的HPMC可能比低分子量经受更少的塑性流变。因此需要更高的压力而变形。在一个骨架片配方中，含有直接压片的辅料和其他成分可以保证这个配方直接压片时具有可接受的机械性质。

水性湿法制粒通常采用一个喷雾系统来避免软材中形成粘块。粘合剂的加入不是必须的，因为HPMC本身具有很好的粘合性能。颗粒过湿或粘合剂浓度高过最佳用量，都可能负面影响颗粒的可压性。为了在制粒中减少过湿软材的形成和提高工艺效率，最近推出了一项新的泡沫制粒技术。在这种方法中，用一种简单的泡沫装置，空气被混合并入传统的水溶性聚合的粘合剂中，比如低粘度的粘合剂，从而产生泡沫。这种为实现制粒的泡沫的应用导致了聚合性的粘合剂的表面积和体积的增加，从而通过粉层提高水/粘合剂系统的功能。

当亲水凝胶骨架片被制备且所用聚合物用量适宜时，压片力对药物释放的影响是

最小的。有人可能把压片力的变化和片子的多孔性联系。但是，亲水凝胶骨架片的多孔性是与最初的致孔性无关。预计压片力对药物释放速率影响很小。一旦有足够的片子硬度适合于工艺进行，片子的硬度对药物释放曲线将很少有进一步的影响。为了保证稳定的致孔性和避免空气卷入干燥片芯，在生产骨架片时必须考虑一个预压步骤。

据报道，压片速度对片子的抗张强度有反向的影响。而且推荐低压片速度。稳健的配方，也就是对例如颗粒过湿效应或变化的片子硬度等生产工艺的变化不敏感，可能从含有内加更少量的HPMC和外加剩余的HPMC的配方中得到。

总结

在设计缓释骨架片处方时，药物溶解性和剂量是最重要的考虑因素，处方设计者可通过应用恰当粘度等级的聚合物设计出基于扩散、扩散和溶蚀或溶蚀机理的骨架片。对于水溶性药物，高粘度HPMC（美多秀?K4M CR、K15M CR或K100M CR）易于形成稳定的扩散控制系统；对于难溶于水的药物，应采用低粘度HPMC（美多秀?K100LV CR和E50LV CR），溶蚀是最主要的释放机理。根据药物的溶解性，有时可将不同粘度的聚合物混合使用来获得中间粘度级别的HPMC，从而得到所期望的药物释放动力学。

聚合物用量也是HPMC骨架片中控制药物释放速率的主要因素。根据药物剂型、剂量大小和期望的释放速率，聚合物的用量通常为20％~50％（w/w），考虑到配方的粗放度，即既能保证药物释放的重现性，又使来自原料或生产工艺的微小变化对药物释放行为的影响不敏感，推荐聚合物的用量通常为≥30％（w/w）。

HPMC颗粒大小则是另一个重要的影响因素。颗粒越细，聚合物水化速率越快，从而能更好地控制药物释放。在亲水性缓释骨架片中，推荐使用细颗粒大小的聚合物（如美多秀?K Premium CR，90％的颗粒直径小于149μm或小于100目筛）。

HPMC亲水性骨架片采用传统的制备方法制备，如直接粉末压片（DC）、湿法制粒或干法制粒，不同方法的选择依赖于配方性质或制备者的喜好，或以上两种原因皆有。当片子具有足够大的硬度（能够经受处理过程）和使用了最佳聚合物用量时，压片力对亲水性骨架片药物的释放影响很小，为保证片子质量的一致性，在生产过程中增加预压步骤可能是不得不考虑的一步。在湿法制粒过程中，HPMC 一部分内加，一部分外加可能是有益的。

总体来讲，采用水溶性聚合物（比如欧巴代或低粘度HPMC）亲水性骨架片，不会改变药物的释放曲线；采用水不溶性聚合物包裹，如含有或不含有渗透调节剂（比如低粘度HPMC、乳糖、PVA等等）的乙基纤维素可调节HPMC骨架片的药物释放曲线。为更进一步调节和优化HPMC骨架片中的药物释放，还可使用其他非离子/离子型聚合物、水不溶性聚合物、多糖或疏水性辅料。