抗肿瘤靶向治疗研究概况

抗肿瘤靶向治疗研究概况

肿瘤具有发病率高、隐蔽性强及致死率高等特点，随着全球人口不断增长与老龄化的加剧，癌症已经成为人类健康的第一杀手。

肿瘤作为人类健康第一杀手，抗肿瘤药物市场自然也是全球第一大药物市场，据IMS数据显示，2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020年将增长至1500亿美元。2010-2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，其中以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%，美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010-2014年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%。

2010年-2015年（截至2015年9月）FDA批准上市的抗肿瘤新药总数为73个，抗肿瘤新药的适应症主要集中在白血病、非小细胞肺癌和乳腺癌（见表1和表2）。

图1 2010-2015年(至2015年9月)FDA获批上市抗肿瘤新药图2 2010-2015年(至2015年9月)FDA获批上市抗肿瘤新药适应症

FDA批准上市的抗肿瘤新药中以靶向治疗药物为主，但自2012年开始上市批准数量已呈逐渐下降趋势。

图3 2010-2015年(截至2015年9月)不同种类抗肿瘤药物批准上市情况对比

靶向治疗1990年代开始研究，1997年首个经美国FDA批准上市的肿瘤分子靶向药物—利妥昔单抗进入临床，使BCR-ABL突变慢性白血病患者5年存活率从30%一跃到了89%。这类药物的关键在于治疗指数高，副作用小，临床可以使用较高的药物剂量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路，称之为癌症药物的第二次革命。

靶向治疗是以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而抑制肿瘤细胞的过度增殖、浸润和远处转移，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性。

当前肿瘤分子靶向药物家族不断发展壮大。按作用靶点，可将分子靶向药物分为细胞信号转导抑制剂、抗血管生成剂、凋亡激动剂和细胞周期抑制剂等。按照药物分子大小，可分为大分子和小分子化合物。依据作用靶点的多少，又可分为单靶点和多靶点药物。（抗肿瘤靶向药物信息见表1）

分子靶向药物是针对影响肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用的某一个蛋白质的分子，一个核苷酸的片段，或者一个基因产物而设计的。这些物质与肿瘤的发生和发展明确相关，在正常组织不表达或低表达。对肿瘤细胞有高度特异性，对正常组织无损伤或损伤较轻。

已上市的分子靶向药物主要针对肿瘤细胞表面的靶点（抗原或抗体），如细胞膜分化相关抗原（CD20、CD33、CD52、CD117等），细胞信号转导分子如表皮生长因子及其受体和血管内皮生长因子及其受体上的酪氨酸激酶，法尼基转移酶以及基质金属蛋白酶等。（部分靶向药物的作用机制见表2）

1. 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用—作用过程

①IgG抗体与靶细胞表面的抗原决定簇特异性地结合；

②之后自然杀伤细胞（NK细胞）借助其表面相应的受体与结合于靶细胞上的IgG Fc段结合；

③活化的NK细胞释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质杀伤靶细胞；

④靶细胞发生细胞凋亡，抗体被肝处理。

表1抗肿瘤靶向药物信息

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表2 部分靶向药物的作用机制

从全球抗肿瘤靶向治疗药物（包括在研、临床及上市）的靶点来看，以B淋巴细胞抗原CD20最多，此外还包括肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、TNF-α受体、血管内皮生长因子(VEGF)配体、Erbb2酪氨酸激酶受体等（具体见表3）。

表3 抗肿瘤靶向药物中20个主要靶点分布

靶点数量/个靶点数量/个B淋巴细胞抗原CD20 43 周期蛋白依赖性激酶8

Erbb2酪氨酸激酶受体36 雄激素受体8

TNF-α配体36 拓朴异构酶I 7 VEGF配体21 谷氨酸羧肽酶II 7 TNF拮抗剂21 糖皮质激素受体7 表皮生长因子受体18 磷酸肌醇3-激酶 6 II型肿瘤坏死因子受体16 DNA聚合酶 6 拓朴异构酶II 11 程序性细胞死亡配体1 5 VEGF受体10 磷脂酶A2 5 布罗莫结构域蛋白质10 DNA甲基转移酶 5