抗癫痫药物的毒副作用

抗癫痫药物的毒副作用

课程名称：常用药物毒副作用

专业班级：

学生姓名：

任课教师：

成绩：

2012 年12月9日

癫痫是一组以大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病。癫痫患者需要长期服药治疗,甚至终生服药、合并用药。在使用抗癫痫药物(Anti2ep ilep tic drugs,AEDs)过程中易产生各种毒副作用,受到临床医生的关注。本文就抗癫痫药物的毒副作用进行综述。

1 AED s对皮肤及结缔组织的影响

1．1 良性皮疹

症状通常发生在服药3～8周后,尤其是AEDs加量过快时易出现。皮肤损害类似于麻疹样改变。轻微的皮肤损害一般是暂时的,减药或停药后即可消失。皮肤损害多见于芳香类AEDs,如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥及拉莫三嗪[ 1 ] 。

1．2 超敏综合征

一般在用药2～6周时,出现较少见的斑疹样损害。可逐渐加重出现紫癜或剥脱性皮炎[ 2 ] 。可同时伴发热、面部水肿、淋巴结肿大、肝肾损害及嗜酸性粒细胞增多等病变,多见于苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪等药物。该病属特异质反应,可能与遗传缺陷致肝细胞氧化物羟化酶缺乏,引起中间代谢产物蓄积,启动自体免疫机制有关。

1．3 Stevens2Johnson综合征( SJS)

多在服药1 ～3 周后出现,其前驱症状可有发热、咽痛、寒战及全身不适等,最终可产生靶器官损伤。SJS导致黏膜损伤,通常为多发性水泡,可发展为大泡、破裂及感染。一般皮损占体表的10%以下。角膜瘢痕形成是SJS常见的合并症,呼吸道及消化道黏膜可同时受累[ 3 ]。

1．4 中毒性表皮坏死松解症

通常在用药后1 ～3 周出现,为严重的皮肤损害,本病涉及体表30%以上的表皮剥脱。

1．5 结缔组织损害

长期服用苯妥英钠后发生齿龋增生、口唇变厚、鼻尖肥大、面部粗糙、颜面及头皮下组织增厚、颅骨增厚等[ 4 ]。极少数情况下还可见到苯妥英钠、乙琥胺、卡马西平、扑痫酮及丙戊酸钠有关的狼疮样反应[ 5 ]。

2 AED s对心血管系统的影响

AEDs可引起心律失常,如窦性心动过缓、窦性停搏、频发性室性早搏等。卡马西平可使患者出现严重窦性心动过缓,致阿斯综合征。苯妥英钠属于Ⅰb类抗心律失常药,轻度阻滞钠通道。高浓度时可抑制窦房结自律性,减慢心肌细胞传导速度,引起窦性心动过缓、窦性停搏、室性早搏,偶可发生室颤。

3 AED s对消化系统的影响

恶心、呕吐及消化不良是AEDs常见的副作用,与剂量有关。通常在开始用药初期出现,可采用低剂量并缓慢加量的方法以减轻或避免这些副作用的出现。除上述症状外, AEDs还可导致严重的肝脏毒性及胰腺炎等消化系统毒性反应。

3．1 肝脏毒性

苯妥英钠可引起肝脏的过敏性肉芽肿样反应。卡马西平通过引起过敏性肉芽肿性肝炎和对肝脏的直接毒性造成肝脏损害。在2岁以下的儿童中较常见丙戊酸钠导致的肝脏毒性反应,毒性通常在治疗6个月后出现[ 6 ]。丙戊酸钠还可引起血氨升高,而这些患者通常并无肝酶升高和其他中毒症状[ 7 ]。

3．2 胰腺炎

是丙戊酸钠较少见的不良反应。可发生于任何年龄,尤其是20 岁以下的患者。大约70%发生于治疗后的第一年, 76%发生于联合用药的患者, 41%的发生与慢性脑病有关[ 8 ]。

4 AED s对泌尿系统的影响

一般不严重,偶有引起蛋白尿和肾结石的个别病例报告,致严重肾损害者少见[ 9 ]。

5 AED s对血液系统的影响

AEDs几乎对血液系统的各种细胞成分均有影响,包括白细胞减少、血小板减少、血小板黏附或聚集障碍、淋巴细胞增多或减少、淋巴瘤样改变、再生障碍性贫血、类白血病反应、大红细胞症、溶血性贫血、凝血因子下降、出凝血时间延长等[ 10 ]。不同患者不良反应发生的时间与严重程度各不相同,可以是复发性、一过性或持久性存在;可以在服AEDs后立即出现,也可以于治疗开始后几年才发生。婴幼儿、儿童不良反应发生率较高,可能与其肝肾功能尚未发育完全有关。丙戊酸钠可引起血小板减少症,并抑制血小板聚集,导致凝血因子异常(如纤维蛋白原水平降低) 。卡马西平可导致白细胞减少、再生障碍性贫血及严重的粒细胞减少症。

6 AED s对神经系统的影响

抗癫痫药物导致神经系统的不良反应,如头晕、头痛、头昏、乏力、疲劳、注意力不集中等症状是较常见的,但多为一过性,对正常生活、学习无明显影响。一般在用药初期出现,并常与AEDs的血药浓度相关,随着服药时间的延长或减量后症状缓解,停药后

症状消失。严重不良反应有共济失调、精神障碍、视力障碍、神经功能异常、脑萎缩、脑病、夜间遗尿等[ 11 ]。苯妥英钠以小脑性共济失调症状为特征,当血药浓度超过30～40 mg/ml时,可出现精神错乱、谵妄、痴呆等急性器质性脑损害综合征。卡马西平可引起眩晕、行走不稳、复视等。硝基安定引起的神经症状主要为嗜睡、眩晕等。丙戊酸钠在药物浓度处于有效范围内可引起可逆性听力下降。

7 AED s对内分泌的影响

7．1 对甲状腺激素的影响

长期服用肝酶诱导剂如丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥的癫痫患儿均有T4、游离T4下降;服用丙戊酸钠和卡马西平的患儿同时有T3及甲状腺球蛋白的下降,促甲状腺激素( Thyroidstimulating hormone,TSH)升高。它们对甲状腺功能的影响是多方面的:①药物直接影响甲状腺; ②通过肝酶诱导作用加快肝内TSH的代谢; ③外周血中T4转化为T3制剂对甲状腺功能影响甚微,可能与其无肝酶诱导作用,很少影响TSH在肝内代谢有关

[ 12 ]。

7．2 对性激素的影响

AEDs可引起性激素水平的变化,尤其是酶诱导AEDs可以降低睾丸素水平,引起性功能障碍及生殖能力下降[ 13 ]。其机制可能与下列因素有关: ①诱导肝微粒体酶加速激素的代谢; ②下丘脑和(或)垂体前叶功能受干扰; ③抗癫痫药物对内分泌腺的直接影响。

8 AEDs对代谢的影响

8．1 对骨代谢的影响

长期应用AEDs会引起不同程度的骨代谢改变,主要表现为骨密度(Bone mineral density, BMD)下降、骨生化指标异常,临床表现为佝偻病、骨软化、骨质疏松、骨折。肝酶诱导剂如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等药物可引起维生素D缺乏,造成肌无力,破骨增多或成骨受损,轻者仅引起代偿性甲状旁腺功能亢进,重者可导致佝偻病和骨软化。其可能的机制是此类药物诱导肝脏细胞色素氧化酶P450的上调,引起维生素D及其活性代谢产物分解增加,导致维生素D缺乏[ 14 ]。肝酶抑制剂如丙戊酸钠。同样可引起BMD 下降,增加骨折的危险性。其影响机制与钙、维生素D关系不大,可能是引起骨吸收及骨形成增加,且骨吸收增加的程度大于骨形成,最终导致BMD下降[ 15 ]。影响骨质疏松最明显的是苯妥英钠,其次为卡马西平,丙戊酸钠影响很少。长期使用加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯等新型抗癫痫药同样会降低血中252羟维生素D水平。联合用药比单种药物治疗癫痫更容易发生骨代谢异常。

8 .2 低钠血症

卡马西平导致低钠血症的发生率为5% ～40% ,与药物的剂量无关,其抗利尿作用可能因为下:丘脑渗透压感受器的敏感性发生了改变[ 16 ]。临床可通过限制液体量来治疗明显的低钠血症,严重的患者还需停药治疗。奥卡西平也可导致低钠血症的发生。

参考文献:

1Gubeman AH, Besag FM, BrodeMJ , et al1 Lamotngine2as2sociated rash: risk /benefit considerations in adults and chil2dren1 Ep ilep sia, 1999, 40 (7) : 98529911

2Schlienger RG, ShearNH1 Antiep ilep tic drug hypersensitivi2ty syndrome1 Ep ilep sia, 1998, 39 ( Supp l 7) : S3271

3Roujean JC, Stern RS1 Severe adverse cutaneous reactions todrugs1 NeurolMed, 1994, 331 (19) : 1272212851

4Tan H, Gurbuz T, Dagsuyu IM1 Gingival enlargement inchildren treated with antiep ilep tics1 J Child Neurol, 2004,19 (12) : 95829631

5Verma SP, Yunis N, Lekos, et al1 Carbamazep ine inducedsystemic lupus erythematosus p resenting as cardiac tampon2ade1 Chest, 2000, 117 (2) : 59725891

6 Cuturic M, Abramson RK1 Acute hyperammonemic comawith chronic valp roic acid therapy1 Ann Pharmacother12005, 39 (12) : 2119221231

7Rath A, Naryanan TJ, Chowdhary GV, et al1 Valp roate2in2duced hyperammonemic encephalopathy with normal liverfunction1 Neurol India, 2005, 53 (2) : 22622281

8Otusbo S, Huruzono T, Kobae H, et al1 Pancreatitis withnormal serum amylase associated